Периферические мембранные белки временно связываются с клеточными мембранами, что является необходимым этапом для того, чтобы они могли выполнять свою биологическую функцию. Для этого в действие вступают определенные ферменты, катализирующие их липидную модификацию. Этот процесс называется пальмитоилированием. Некоторые из этих белков могут мутировать и становиться онкогенными, например белки RAS, которые ответственны примерно за треть случаев рака, пишет MedicalXpress.
Чтобы понять, как работает пальмитоилирование, и использовать его в терапевтических целях, ученые из Женевского университета (UNIGE), Швейцария, разработали новый инструмент для визуализации этого процесса в живых клетках. Они показали, что, вопреки тому, что считалось, пальмитоилирование возможно не только в аппарате Гольджи, обычном месте обработки и доставки белка, но и в том самом месте, где белок должен действовать, например в плазматической мембране. Это открытие опубликовано в журнале Nature Communications, открывает путь к инновационным стратегиям открытия лекарств , которые очень точно нацелены на мембранное связывание и, следовательно, на активность онкогенных белков.
Пальмитоилирование заключается во введении жирных кислот в определенные белки для того, чтобы они могли связываться с клеточными мембранами. Этот механизм управляется точными правилами, которые зависят от последовательности каждого типа белка и от присутствия специализированных ферментов. До сих пор научное сообщество считало, что пальмитоилирование периферических мембранных белков может происходить только в одном месте клетки-аппарате Гольджи.
«Действительно, эти белки вырабатываются в цитозоле — клеточной жидкости, а затем «плывут» к аппарату Гольджи, где их модифицируют, прежде чем транспортировать туда, где они должны действовать, — объясняет Гонсало Солис, исследователь кафедры клеточной физиологии и метаболизма медицинского факультета UNIGE., и ведущий автор этой работы. — Тем не менее мы выдвинули гипотезу о возможности локального пальмитоилирования, не проходя через аппарат Гольджи. Если это правда, то это открывает совершенно новые возможности для вмешательства этого механизма».
Наблюдение за белками и манипулирование ими
Чтобы проверить эту гипотезу, исследовательская группа под руководством Владимира Катанаева, профессора кафедры клеточной физиологии и метаболизма Центра трансляционных исследований в области онкогематологии медицинского факультета UNIGE, сосредоточилась на белке под названием Gao, который в норме расположен на плазматической мембране и аппарате Гольджи.
«Мы перенесли пальмитоилирующие ферменты в совершенно другой отсек клетки-ядерную мембрану, — объясняет Гонсало Солис. — Гао был завербован на ядерной мембране, что позволило нам идентифицировать специфический фермент, который их пальмитоилирует. Таким образом, мы подтвердили, что этот процесс может происходить на том самом месте, где необходим белок».
Новая лекарственная мишень
Некоторые периферические мембранные белки, и в частности белки субъединиц Ga и RAS, восприимчивы к мутациям и, таким образом, приобретают агрессивный онкогенный потенциал. Их онкогенность зависит от способности связываться с плазматической мембраной; таким образом, пальмитоилирование играет ключевую роль в превращении здоровой клетки в раковую.
«Ингибирование фермента, индуцирующего пальмитоилирование, и предотвращение связывания онкогенного белка с плазматической мембраной таким образом , это может ослабить его патогенность, — говорит Гонсало Солис. — Таким образом, мы можем представить себе блокирование этой специфической реакции без нарушения равновесия всей системы».
Ученые и дальше будут стремиться автоматизировать эту методологию для изучения влияния целого ряда фармацевтических препаратов на пальмитоилирование отдельных онкопротеинов, а также проверить их токсичность на всей клетке.