Результаты, опубликованные в журнале Science Translational Medicine, сосредоточены на фрагменте РНК, известном как LINE-1.
«Эти результаты дают новое представление о прогероидных синдромах и способах их лечения, а также подчеркивают важность РНК LINE-1 в нормальном старении», — говорит соавтор исследования Хуан Карлос Изписуа Бельмонте, профессор лаборатории экспрессии генов Солка и директор Института науки Altos Labs в Сан-Диего.
Прогероидные синдромы, к которым относятся синдром прогерии Хатчинсона-Гилфорда и синдром Вернера, вызывают ускоренное старение у детей и подростков. У пациентов развивается не только поразительный внешний вид, но и симптомы и заболевания, обычно связанные с пожилым возрастом, такие как болезни сердца, катаракта, диабет 2 типа, остеопороз и рак. В настоящее время не существует эффективных методов лечения прогероидных синдромов.
Изписуа Бельмонте и его коллеги знали, что одним из молекулярных признаков как нормального старения, так и прогероидных синдромов является измененная общая организация ДНК. Когда ДНК по-разному упаковывается в ядра клеток, это изменяет, какие гены доступны для использования клеткой, и, следовательно, может кардинально изменить поведение и функции клетки.
Ученые также знали, что геномы человека содержат сотни элементов LINE-1, которые распространяются и перемещаются по геному, а также кодируют РНК LINE-1. Функция этих элементов плохо изучена, но они меняются и умножаются с возрастом, а также при заболеваниях, включая рак и сердечно-сосудистые заболевания. Команда Изписуа Бельмонте задалась вопросом, изменились ли они также при прогероидных синдромах.
«Повторяющиеся последовательности, подобные LINE-1, составляют большой процент наших геномов, но мало внимания уделяется эффектам РНК LINE-1, которые увеличиваются с возрастом в ядрах», — говорит соавтор Прадип Редди, бывший научный сотрудник Salk и нынешний главный научный сотрудник Altos Labs.
Исследователи изучили клетки, полученные от пациентов с прогероидными синдромами, и обнаружили, что в них в четыре-семь раз больше РНК LINE-1, чем в клетках здоровых людей. Более того, они показали, что накопление РНК LINE-1 происходило до основных структурных изменений в ДНК, которые уже были связаны с прогерией.
Затем команда разработала молекулы, которые могут специфически связываться с РНК LINE-1, предотвращая накопление РНК и воздействие на клетки. Этот вид лечения обратил вспять молекулярные признаки прогерии в изолированных клетках и продлил продолжительность жизни мышей с генетическими мутациями, которые обычно вызывают преждевременное старение. В обоих случаях экспрессия генов, связанных с пролиферацией клеток и структурой ДНК, увеличилась после лечения, в то время как экспрессия генов, связанных со старением, воспалением и повреждением ДНК, уменьшилась.
«Нацеливание на РНК LINE-1 может быть эффективным способом лечения прогероидных синдромов, а также других возрастных заболеваний, связанных с LINE-1, включая нейропсихиатрические, глазные, метаболические нарушения и рак. В конечном счете, мы считаем, что этот подход может привести к методам лечения, которые помогут продлить продолжительность жизни человека», — сообщается в исследовании.
Ученые планируют будущие исследования, чтобы лучше понять, что вызывает накопление РНК LINE-1 и как это можно предотвратить с помощью лекарств у пациентов.