Исследование, опубликованное в журнале Science Signaling, впервые выявило молекулярный комплекс, который влияет на транспортный процесс внутри нейронов и регулирует гибель нейронов.
Открытие комплекса, присутствующего исключительно у наиболее развитых млекопитающих, может помочь найти новые терапевтические мишени против нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Паркинсона, нервно-мышечные заболевания или даже некоторые типы опухолей.
Исследование, проведенное на животных моделях и клеточных культурах, проводилось под руководством профессора Эдуардо Сориано из Университета Барселоны и Института неврологии Университета Барселоны (UBneuro) и Центра биомедицинских исследований по нейродегенеративным заболеваниям (CIBERNED), а также исследователя Анны Марии Арагай, члена Испанского национального исследовательского совета (CSIC) и Института молекулярной биологии Барселоны (IBMB-CSIC).
Обеспечение энергией нейронных функций
«В нейронах транспортный процесс митохондрий является определяющим, поскольку эти органеллы должны присутствовать вдоль всех аксонов и дендритов — расширений нейронов — для обеспечения энергией нейротрансмиссии и нейронных функций, процессов, которые требуют много энергии. Это большое потребление зависит от специфического и точного распределения митохондрий внутри нейронов», — отмечает Сориано, содиректор исследования и член кафедры клеточной биологии, физиологии и иммунологии на факультете биологии Университета Буэнос-Айреса.
Исследование показывает, что митохондриальный комплекс Alex3/Gαq взаимодействует с митохондриальным механизмом, распределяя и транспортируя эти клеточные органеллы вдоль аксонов и дендритов нейронов. Этот процесс зависит от взаимодействия белка Gq с митохондриальным белком Alex3.
«Впервые мы обнаружили, что Alex3/Gαq необходим не только для транспортной и митохондриальной функции, но и для физиологии нейронов, контроля движений и жизнеспособности нейронов. Если эта система инактивирована, например, у мышей со специфическим дефицитом белка Alex3 в центральной нервной системе, митохондриальный трафик уменьшается, уменьшается количество дендритных и аксональных арборизаций, и это вызывает двигательный дефицит и даже гибель нейронов», — говорит Арагай, соруководитель исследования.
Авторы исследования ранее описали в других статьях, что белки Alex3 и Gαq регулируют митохондриальный транспорт. Однако они не знали, как они взаимодействуют и какие молекулярные механизмы принимают участие в этом процессе.
Согласно исследованию, взаимодействие митохондриального комплекса Alex3/Gαq регулируется рецепторами, связанными с G-белком (GPCR). Эти рецепторы имеют множество молекул — нейротрансмиттеров, гормонов, каннабиноидов и т. д. — с различными функциями в организме.
«Активация GPCR изменяет не только распределение митохондрий, но и их функцию, и, как заметный эффект, рост и жизнеспособность нейронов. Наше исследование предполагает, что в целом эти молекулы, которые взаимодействуют с этими рецепторами, могут регулировать несколько аспектов митохондриальной биологии через GPCR», — отмечают эксперты.
Управление рецепторами для борьбы с болезнями человека
Хотя механизмы действия еще не очень хорошо известны, похоже, что различные функции, выполняемые белком Alex3, могут быть связаны со многими патологиями. Например, оказывается, что делеции — потеря фрагмента ДНК — Alex3 способствуют развитию некоторых опухолей (эпителиального рака). В других случаях делеция или ингибирование его экспрессии оказывает защитное действие на определенные опухоли (рак печени).
Помимо связи с раком, некоторые генные варианты белка Alex3 и его генного семейства также связаны с нейродегенеративными заболеваниями, особенно болезнью Паркинсона, апноэ во сне и метаболическими заболеваниями.
«Тот факт, что инактивирующие мутации не были идентифицированы в банках данных тысяч человеческих геномов, указывает на то, что ген Alex3 выполняет соответствующую функцию. Его полная потеря нежизнеспособна в организме, и он может быть обнаружен в виде соматической мутации в опухолях», — говорит профессор Джемма Марфани, соавтор исследования и член Департамента генетики, микробиологии и статистики Университета Буэнос-Айреса, Института биомедицины Университета Буэнос-Айреса (IBUB) и Центра биомедицинских исследований по редким заболеваниям (CIBERER).
«Более того, мутации в гене, кодирующем Gαq у людей, приводят к двигательным нарушениям, когнитивным нарушениям, умственной отсталости и эпилепсии», — отмечает Арагай.
Авторы подчеркивают, что эти данные показывают актуальность идентифицированного комплекса для функции нейронов.
«Возможность контролировать митохондриальную биологию извне клетки с помощью GPCR-рецепторов является большим преимуществом. В настоящее время многие специфические молекулы активируют или ингибируют эти рецепторы, поэтому важно изучить возможность контроля локализации и биологии митохондрий при заболеваниях, где наблюдается дефицит этих органелл (например, митохондриальные или нервно-мышечные заболевания), или при патологиях, где ингибирование метаболизма оказывает положительное терапевтическое воздействие (например, рак)», — заключает команда.