Преодолевая такие проблемы, как лекарственная устойчивость и рецидив лечения, характерные для пациентов с острым миелоидным лейкозом (ОМЛ), метод терапии может обеспечить менее токсичный и более эффективный подход для пожилых и более больных пациентов, которые не подходят для трансплантации стволовых клеток, которая в настоящее время является единственным доступным лекарством от ОМЛ.
Интерферон II типа (IFNy), вещество, вырабатываемое иммунными клетками, нарушает способность лейкозных стволовых клеток делиться и распространять рак. Тем не менее, IFNy также стимулирует CD38, белок, который подавляет способность иммунных клеток вырабатывать ответ против инфекции.
Чтобы преодолеть эту проблему, исследователи разработали антитело к Т-клеткам, которое называется CD38-BIONIC, которое создает мост между Т-клетками и лейкозными стволовыми клетками, экспрессирующими CD38, позволяя иммунной системе убивать раковые клетки. Не менее важно и то, что этот подход не повредил здоровые ранние стволовые клетки крови или иммунные клетки в тканях человека или мышиных моделях ОМЛ.
Когда лейкемия проникает в костный мозг, она производит аномальные ранние клетки крови, называемые бластами, которые являются CD38-положительными. Они быстро делятся, и на них легко нацелиться. Напротив, лейкозные стволовые клетки, образующие рак, упорно сопротивляются лечению и являются CD38-отрицательными.
«CD38 успешно используется в качестве терапевтической мишени при множественной миеломе и других формах лейкемии», — говорит Флавия Пичиорри, доктор философии, магистр наук, которая руководила исследованием вместе с другими исследователями Джоном Уильямсом, доктором философии, и Гвидо Маркуччи, доктором медицины — профессорами Города надежды. «Поскольку стволовые клетки ОМЛ в основном являются CD38-отрицательными, ученые не уделяют приоритетного внимания CD38 в качестве терапевтической мишени для рецидива острого миелоидного лейкоза».
В настоящем исследовании CD38-BIONIC связывается с CD38-положительными бластами. Это заставляет Т-клетки высвобождать IFNy, который превращает незрелые лейкозные стволовые клетки из CD38-отрицательных в CD38-положительные. Одним ударом сконструированное антитело демаскирует все лейкозные клетки, подвергая их лечению.
«Мы считаем, что компактный формат BIONIC приводит к эффективной точке соединения иммунной системы с CD38-положительным бластом, который стимулирует выработку IFNy», — сказал Уильямс. «Лейкозные стволовые клетки реагируют на IFNy, окрашивая себя CD38, что, в свою очередь, позволяет им быть мишенью для CD38-CD3 BIONIC».
Маркуччи добавил: «Этот новый механизм и нацеливание на доморощенный подход City of Hope позволят нам устранить стволовые клетки лейкемии, которые в противном случае были бы в спящем состоянии. Наша надежда и цель состоит в том, что эрадикация лейкозных стволовых клеток снизит и даже устранит риск рецидива заболевания у пациентов с ОМЛ, но необходимо провести гораздо больше исследований, чтобы перевести наши доклинические исследования в лечение людей».
Несмотря на недавние методы лечения, одобренные Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов, только 30% взрослых пациентов с ОМЛ выживают в течение пяти лет после постановки диагноза. Более половины пациентов после лечения рецидивируют, и резистентность к лечению остается серьезной проблемой. Пациенты часто вынуждены оставаться в больнице, потому что их кровь и иммунная система находятся под угрозой из-за рака и его лечения.
В то время как трансплантация стволовых клеток от донора костного мозга может продлить жизнь, многие пожилые пациенты не соответствуют критериям из-за их ослабленного здоровья или невозможности найти подходящего донора. Большинство пациентов с ОМЛ срочно нуждаются в менее токсичных и более эффективных методах лечения.