Это открытие, опубликованное в журнале EMBO Journal, может однажды помочь предотвратить развитие резистентности рака к терапии.
Клетки в основном используют кислород для производства энергии. Когда запасы кислорода низкие, большинство клеток могут выжить, потому что они приспосабливаются, изменяя то, какие белки они производят, чтобы производить энергию с помощью процессов, отличных от нормальных уровней кислорода. Это координируется белком под названием HIF1α, который включает активность генов.
Несмотря на то, что уровень HIF1α повышается, как только количество кислорода уменьшается, соответствующим генам требуется около 24 часов, чтобы произвести белки, в результате чего клетки, подверженные воздействию периода низкого содержания кислорода, не имеют очевидного механизма для поддержания производства энергии.
Изучая, как раковые клетки используют питательные вещества, исследователи обнаружили, что в течение трех часов после того, как клетки лишаются кислорода, процесс, называемый гликолизом (расщепление глюкозы для производства энергии), усиливается.
Известно, что HIF1α приводит к увеличению гликолиза, когда клетки хронически подвергаются низкому воздействию кислорода. Однако, когда исследователи генетически модифицировали клетки, чтобы они перестали вырабатывать HIF1α и лишили их кислорода, гликолиз все равно увеличился, предполагая, что другие факторы поддерживали это увеличение сразу после кислородного голодания.
Скорость гликолиза контролируется уровнями НАД, небольшой молекулы, которая находится в клетках и необходима для процесса. Команда обнаружила, что два фермента, LDHA и GOT1, должны работать вместе, чтобы производить достаточное количество NAD для увеличения гликолиза.
LDHA и GOT1 существуют в нормальных кислородных условиях, поэтому в этой работе подчеркивается, что они действуют как резервы для состояния низкого содержания кислорода. Это означает, что клетка, живущая в нормальном кислороде, уже подготовлена: ей не нужно производить ничего нового, и она всегда готова справиться с внезапным снижением уровня кислорода в окружающей среде.
Интересно, что авторы обнаружили, что активность GOT1 также помогает накапливать HIF1α через механизм, за который клинический директор Крика Питер Рэтклифф был удостоен Нобелевской премии по физиологии и медицине в 2019 году. Таким образом, в дополнение к поддержке гликолиза в краткосрочной перспективе, GOT1 также может влиять на долгосрочную адаптацию клеток к ограничению кислорода, обеспечивая надежную активность HIF1α.
Поскольку устойчивые к лечению раковые клетки, скорее всего, находятся глубоко внутри опухоли без доступа к кровоснабжению и, следовательно, кислороду, исследование предполагает, что ингибирование LDHA и GOT1 может быть нацелено на эти труднодоступные раковые клетки, останавливая их способность производить энергию.
Команда проверила эту идею, заблокировав действие LDHA и GOT1, и обнаружила, что ингибирование обоих ферментов вместе было более эффективным в уничтожении раковых клеток при низком уровне кислорода, чем при нормальном уровне кислорода, или путем воздействия на любой фермент по отдельности.
Это выделяет LDHA и GOT1 как перспективные мишени для лечения, особенно потому, что клетки с нормальным снабжением кислородом, включая нераковые клетки, не должны быть затронуты, поскольку они не нуждаются в этих ферментах в той же степени.
«Основная проблема в терапии рака заключается в том, как целенаправленно воздействовать на раковые клетки, избегая при этом повреждения здоровых клеток. Исследователи часто рассматривают эту проблему, изучая, как клетки адаптируются к хроническому стрессу, но вместо этого мы рассмотрели острые потребности клеток из-за меняющейся окружающей среды. Наше исследование подчеркивает уязвимость раковых клеток в первые несколько часов после того, как они становятся отрезанными от кислорода», — сказал Димитриос Анастасиу, руководитель группы Лаборатории метаболизма рака в Университете Крика.
«Мы можем думать об этом как о классической проблеме спроса и предложения: в условиях с низким содержанием кислорода спрос на LDHA и GOT1 больше, чем в условиях нормального кислорода. Блокируя эти ферменты в клетках, лишенных кислорода, где они больше всего необходимы, мы надеемся, что сможем нацелиться на эти клетки до того, как они адаптируются к низкому содержанию кислорода и станут труднодоступными или устойчивыми к терапии», — дополнила Фиона Гримм (Fiona Grimm), бывшая аспирантка и первый автор исследования.
В настоящее время лаборатория работает с GSK над идентификацией малых молекул для ингибирования процессов, которые клетки используют для выживания в условиях ограничения кислорода, в надежде разработать лекарства от рака, которые можно будет использовать отдельно или вместе с другими методами лечения.