Эксцизионная репарация нуклеотидов (NER) является критическим путем репарации ДНК, который играет ключевую роль в поддержании транскрипции и целостности генома путем удаления объемных повреждений ДНК.
Ключевые этапы реакции NER включают распознавание повреждения, разделение цепей молекулярным двигателем TFIIH и удаление около 30 нуклеотидов нуклеазами XPG и XPF, что устраняет повреждение и позволяет транскрипции протекать без возникновения сигнализации повреждения ДНК. Но как эти шаги координируются и регулируются, не совсем понятно.
В настоящее время значительный прогресс в демонстрации того, как механизм NER контролируется на молекулярном уровне, был выявлен в исследовании международной группы под руководством исследователей из KAUST и Онкологического центра Доктора медицинских наук Андерсона Техасского университета.
“Во время лучевой терапии раковые клетки облучаются радиацией, чтобы уменьшить опухоли. Однако в этой ситуации NER работает против лечения, пытаясь восстановить повреждение и предотвратить гибель клеток, что значительно снижает эффективность лечения”, – объясняет аспирант и ведущий автор исследования Амер Бралич.
В течение многих лет исследователи искали биологически безопасный ингибитор NER, который можно было бы назначать онкологическим больным для повышения эффективности лучевой терапии. Однако существенным препятствием при разработке ингибиторов является отсутствие базовых знаний о механизме NER. Группа Самира Хамдана из KAUST является экспертами в области одномолекулярного анализа репликации и репарации ДНК человека и использовала этот метод, чтобы выявить, как 30 белков опосредуют NER.
Они обнаружили, как TFIIH использует XPG для стимуляции двигательной активности для обнаружения поврежденной ДНК. В свою очередь, как только TFIIH обнаруживает повреждение, он лицензирует активность XPG-нуклеазы для его устранения. Это значительное открытие было выбрано в качестве “прорывной статьи” журналом Nucleic Acids Research.
“Открытие раскрывает фундаментальный механизм контроля в NER и приводит доводы в пользу решения проблемы взаимодействия между TFIIH и XPG в качестве эффективной лекарственной мишени”, – говорит Хамдан.
Сложный ландшафт мутаций в белках NER обусловливает более 10 клинических заболеваний, при которых мутации в одном белке могут вызывать разные заболевания, а разные комбинации белков могут вызывать одно заболевание. Эти механистические результаты открывают новые перспективы для увязки информации на молекулярном уровне с болезненными состояниями.
“В рамках инициативы KAUST Smart Health мы будем работать с клиницистами Королевства над изучением клинического мутационного ландшафта белков NER у пациентов”, – заключает Амер Бралич, ведущий автор исследования.