В настоящее время лечения ГАН не существует, и заболевание обычно приводит к летальному исходу к 30 годам. Четырнадцать детей с ГАН в возрасте от 6 до 14 лет проходили лечение с помощью генно-трансферной терапии в Клиническом центре NIH, а затем наблюдались в течение примерно шести лет для оценки безопасности. Результаты клинического исследования на ранней стадии опубликованы в журнале New England Journal of Medicine.
Генная терапия использует модифицированный вирус для доставки функциональных копий дефектного гена ГАН в нервные клетки организма. Это первый случай, когда генная терапия была введена непосредственно в спинномозговую жидкость, что позволило ей воздействовать на двигательные и сенсорные нейроны, пораженные ГАН. На некоторых уровнях дозы лечение, по-видимому, замедляло скорость снижения двигательной функции. Полученные данные также свидетельствуют о том, что у некоторых пациентов может быть возможна регенерация сенсорных нервов. Результаты испытаний являются ранним признаком того, что терапия может иметь благоприятную безопасность и переносимость и может помочь людям с быстро прогрессирующим заболеванием.
Одним из поразительных открытий в исследовании было то, что сенсорные нервы, которые поражаются раньше всего при ГАН, снова начали «просыпаться» у некоторых пациентов. Я думаю, что это первый раз, когда было показано, что сенсорный нерв, пораженный при генетическом дегенеративном заболевании, действительно может быть спасен с помощью такой генной терапии, как эта».
Карстен Г. Боннеманн, доктор медицинских наук, старший автор и руководитель отдела нервно-мышечных и нейрогенетических расстройств у детей в Национальном институте неврологических расстройств и инсульта (NINDS)
Участники этого «первого на человеке» испытания, которое началось в 2015 году, получили одну дозу генной терапии, называемой scAAV9/JeT-GAN, путем инъекции в жидкость, окружающую позвоночник. Первые два пациента получали наименьшую дозу переноса генов, которая была увеличена у последующих пациентов. В ходе исследования были протестированы четыре уровня дозы, которые были оценены на основе результатов исследований на животных моделях. Только одно серьезное нежелательное явление – лихорадка – потенциально было связано с генной терапией. Лечение привело к 129 сопутствующим нежелательным явлениям меньшей степени серьезности, включая головную боль, боль в спине, нерегулярный сердечный ритм и воспаление в спинномозговой жидкости, которую лечили кортикостероидами. Два пациента, которые были старше и получали терапию самыми низкими дозами, умерли в течение периода исследования из-за событий, связанных с их основным заболеванием.
В дополнение к безопасности, доктор Боннеманн и его коллеги также оценили показатели двигательной функции и тесты на нервную функцию среди участников исследования. Они обнаружили, что при увеличении дозы вероятность замедления моторного спада составляет 44%, 92%, 99% и 90% соответственно. По мере прогрессирования ГАН электрические показатели сенсорных нервов снижаются и, в конечном счете, исчезают. С помощью генной терапии у 6 из 14 пациентов восстановилась реакция чувствительных нервов после лечения; Электрические показатели увеличились, перестали снижаться или стали измеримыми после отсутствия.
Мутации в гене ГАН приводят к неспособности расщеплять промежуточные филаменты, которые являются клеточными структурами, составляющими каркас отростков нервных клеток, называемых аксонами. Аксоны необходимы для передачи сигналов между клетками мозга. Название заболевания относится к увеличенному и вздутому виду аксона под микроскопом. По мере прогрессирования ГАН аксоны двигательных и сенсорных нервов разрушаются, что приводит к трудностям с движением и чувствительностью, потому что нервные клетки не могут общаться друг с другом.
Первыми симптомами ГАН часто является неуклюжая и неустойчивая походка, которая становится очевидной уже в возрасте 2-3 лет. Болезнь прогрессирует таким образом, что к 8-9 годам пациенты, как правило, нуждаются в использовании инвалидной коляски, после чего все более ограниченное использование рук и практически полное отсутствие использования ног. На поздних стадиях людям с ГАН часто требуется дыхательная поддержка и питательная трубка.
Это исследование также может принести пользу генной терапии других заболеваний. Исследователи, тестирующие другие методы генной терапии, уже внедрили прямое введение в спинномозговую жидкость, что требует более низких доз по сравнению с обычной доставкой в кровоток по вене. Инъекция в спинномозговую жидкость также снижает вероятность иммунного ответа, что позволяет пациентам, у которых развился иммунитет к аденоассоциированному вирусу (AAV), распространенному вирусу, используемому в качестве системы доставки генов в терапии, потенциально получать лечение. Ранее дети, являющиеся носителями антител к AAV в результате естественного контакта с вирусом, были исключены из генной терапии из-за их иммунной реакции.
Ученые продолжат оценивать терапию scAAV9/JeT-GAN, чтобы усовершенствовать лечение. Далее исследователи планируют проверить, является ли перенос гена ГАН более эффективным при введении детям младшего возраста или тем, кто находится на более ранней стадии заболевания. Следующая фаза испытаний поможет дополнительно определить его безопасность и эффективность.
Исследование было поддержано NINDS и Национальным институтом артрита и заболеваний опорно-двигательного аппарата и кожи, Фондом надежды Ханны, Taysha Gene Therapies Inc., Bamboo Therapeutics/Pfizer Inc., Обществом детской неврологии и Американским обществом генной и клеточной терапии. Фонд «Надежда Ханны» сыграл важную роль в разработке терапии, которая затем продвигалась благодаря совместным усилиям с участием академических кругов, промышленности и правительственных организаций.