Группа исследователей во главе с Сяову Гаем, доктором философии, и Жаклин Бигель, доктором философии, FACMG, в Центре персонализированной медицины при Детской больнице Лос-Анджелеса, опубликовала геномное исследование, которое выявило два класса генетических причин хордомы у детей. Результаты исследования опубликованы в журнале Molecular Cancer Research.
«Поиск причин, вызывающих различные подтипы хордомы, может привести к разработке лучших стратегий лечения для детей», — говорит Катрина О’Халлоран, доктор медицинских наук, детский нейроонколог и первый автор исследования.
«Предыдущие исследования проводились в основном у взрослых, и мы знаем, что опухоли у детей могут проявляться и вести себя по-разному». Например, солидные опухоли у детей, скорее всего, обусловлены изменениями, лежащими в основе зародышевой линии — изменениями, которые могут быть переданы будущим поколениям, — которые увеличивают риск развития рака.
Предыдущие исследования хордомы показали, что первичным генетическим дефектом в одном из подтипов заболевания, низкодифференцированной детской хордомы, является потеря SMARCB1, гена, который кодирует ключевой член комплекса ремоделирования хроматина SWI/SNF, который представляет собой группу белков, которые связываются для ремоделирования способа упаковки ДНК в клетке.
Несмотря на то, что в опухолях других подтипов были выявлены дополнительные генетические факторы риска и соматические (приобретенные) мутации, общего биологического механизма, связывающего все эти варианты, не было. Более того, предыдущие геномные исследования хордомы были сосредоточены только на геноме ядерной ДНК, полностью игнорируя геном митохондриальной ДНК.
Исследовательская группа CHLA ранее определила и опубликовала сильную причинно-следственную и сопутствующую роль вариантов митохондриальной ДНК в различных видах рака у детей.
В настоящем исследовании они провели двухгеномное исследование путем секвенирования кодирующих областей (экзонов) всех генов в геноме ядерной ДНК, а также всего генома митохондриальной ДНК из 29 образцов опухоли хордомы у 23 педиатрических пациентов. Из-за редкости хордомы эти образцы были предоставлены шестью различными академическими медицинскими центрами по всей стране.
Чтобы определить, были ли их результаты уникальными для детской хордомы, соавтор Хесамедин Хакимджавади, доктор философии, ученый в области клинической биоинформатики в CHLA, проанализировал наборы данных полногеномного секвенирования 93 хордомов и их соответствующих нормальных тканей, полученных из группы из 80 взрослых пациентов с хордомом основания черепа.
Было показано, что опухоли у пяти из 23 пациентов с хордомом у детей (22%) несут короткие инфреймовые вставки и делеции (инделы) в гене ARID1B. Такие же мутации были обнаружены в нормальной ткани у одного из пяти пациентов. Компьютерные исследования показали высокую вероятность того, что у остальных пациентов они имели зародышевое происхождение, что указывает на то, что они являются факторами риска развития хордомы у детей.
Значительная часть взрослых пациентов с хордомом (5%) имели сопоставимые наследственные инделы ARID1B. Несмотря на то, что этот показатель был ниже, чем у пациентов с хордомом у детей, он все же был значительно выше, чем сообщалось в общей популяции. Ген ARID1B кодирует член комплекса SWI/SNF, похожий на SMARCB1.
«Эти результаты указывают на общий путь заболевания в различных подтипах хордомы, который может изменять экспрессию генов через дефекты в комплексе ремоделирования хроматина SWI/SNF», — говорит доктор Жаклин Бигель, директор Центра персонализированной медицины и старший автор исследования.
Исследовательская группа также обнаружила значительное количество мутаций митохондриальной ДНК (мтДНК) в образцах хордомы у детей. Эти мутации были особенно обогащены в NADH (гены митохондриального комплекса 1). Анализ данных по когорте взрослых хордомов выявил аналогичные изменения мтДНК в генах комплекса 1.
«Это исследование предполагает потенциальное взаимодействие ремоделирования хроматина и митохондриального метаболизма в генезе хордомы», — говорит доктор Гай, директор по биоинформатике Центра персонализированной медицины и старший автор исследования.
«Поэтому будет чрезвычайно интересно понять, как это может стимулировать рост этих опухолей. Это может стать решающим первым шагом для разработки более целенаправленных и эффективных методов лечения хордомы как у детей, так и у взрослых».