Иммунотерапевтические препараты, которые используют собственную иммунную систему организма для борьбы с раком, произвели революцию в лечении многих видов рака. Они работают, блокируя белки-ингибиторы контрольных точек, такие как PD1, снимая тормоза с убивающих рак Т-клеток в иммунной системе. Однако только около трети пациентов реагируют на эти препараты.
«Предстоит еще многое сделать для улучшения иммунотерапии рака, потому что только небольшая группа людей получает пользу, и даже среди них мы видим много рецидивов опухолей», — сказал Дарио А. А. Виньяли, доктор философии, который занимает кафедру иммунологии рака Фрэнка Диксона в Медицинской школе Питта, соавтор программы иммунологии рака и иммунотерапии в онкологическом центре UPMC Hillman. «Наши результаты указывают на важный новый биологический противоопухолевый механизм, который мы можем использовать для обеспечения прочного, долгосрочного иммунного ответа против опухолей», — добавил исследователь.
Виньяли и его коллеги обнаружили, что белок под названием нейропилин-1 (NRP1) играет важную роль в подавлении иммунных реакций на рак. «Мы знали, что NRP1 присутствует на поверхности других Т-клеток, но мы задавались вопросом, не изменяет ли он каким-то образом функцию Т-клеток-киллеров. Мы думали, что он может функционировать как любая другая иммунная контрольная молекула и что блокирование его предотвратит рост опухолей», — сказал Чанг «Грейси» Лю, доктор философии, постдокторский исследователь в лаборатории Виньяли и первый автор публикации.
Лю и ее коллеги создали генетически модифицированную мышь, у которой NRP1 был специально удален с поверхности только киллерных Т-клеток. Когда они прививали опухолевые клетки к этой модели мыши, они ожидали, что опухоли не будут расти или расти медленнее по сравнению с нормальными животными, как они видели, блокируя другие контрольные белки. Вместо этого они не видели никакой разницы. «Мы были немного разочарованы и думали, что зашли в тупик, потому что казалось, что удаление NRP1 не влияет на противоопухолевый иммунитет. Но вместо того, чтобы сдаться, мы задали другой вопрос: изменяет ли NRP1 способность иммунной системы запоминать опухоль«, — пояснил
Чанг Грейси Лю, доктор философии, первый автор исследования и аспирант лаборатории Виньяли
Учёные удалили опухоль, подождали и снова пересадили раковые клетки в другое место, имитируя, как опухоль может вернуться у пациента, перенесшего операцию. Они увидели драматический эффект. Мыши, у которых nrp1 был генетически удален на киллерных Т-клетках, были лучше защищены от вторичной опухоли и более позитивно реагировали на иммунотерапию анти-PD1 по сравнению с нормальными мышами. Дальнейшие эксперименты показали, что нейропилин контролирует судьбу развития Т-клеток и формирование иммунной памяти.
Наличие NRP1 приводило к истощению Т-клеток-киллеров и неэффективности борьбы с раковыми клетками, особенно в долгосрочной перспективе, в то время как удаление NRP1 приводило к тому, что Т-клетки обладали повышенной иммунной памятью-способностью иммунного ответа реагировать более мощно, когда он снова «видит» опухоль. Эти результаты у мышей также коррелировали с исследованиями Т-клеток, выделенных из крови пациентов с раком кожи или раком головы и шеи. У пациентов с прогрессирующей стадией рака головы и шеи были более высокие уровни NRP1 в подмножестве Т-клеток-киллеров «памяти» и меньшее количество этих клеток по сравнению с пациентами с более ранней стадией заболевания. У пациентов с прогрессирующим раком кожи, получавших различные иммунотерапевтические препараты, более высокие уровни NRP1 на киллерных Т-клетках были связаны с более слабым ответом на лечение и меньшим пулом Т-клеток памяти.
«Это совершенно новая область понимания того, как контролируется противоопухолевый иммунитет, и откроет новые терапевтические возможности для поощрения и усиления более прочного, долгосрочного противоопухолевого ответа у онкологических больных. Препараты, нацеленные на NRP1, уже тестируются в клинике в сочетании с иммунотерапией против PD1, и эти клинические испытания позволят гораздо больше узнать о роли иммунной памяти в борьбе с раком», — подытожил Виньяли.