Полученные результаты закладывают основу для клинических испытаний, чтобы проверить, может ли лечение I3A или сочетание пробиотиков и диеты улучшить результаты у пациентов с меланомой, проходящих иммунотерапию.
«Мы знали, что кишечные микробы влияют на ответ на иммунотерапию, но все еще оставались большие вопросы о том, как они это делают и действуют ли они из кишечника или должны находиться в месте опухоли», — сказал старший автор Марлис Мейзел, доктор философии, доцент кафедры иммунологии Медицинской школы Питта и член программы иммунологии рака и иммунотерапии (CIIP) в онкологическом центре Хиллмана UPMC. — Наше исследование является первым, показавшим, что перорально вводимые бактерии повышают эффективность иммунотерапии рака, перемещаясь к опухолям за пределами кишечника, где они непосредственно воздействуют на иммунные клетки в опухоли».
Микробиом кишечника является важным фактором, объясняющим, почему иммунотерапия, которая помогает иммунной системе организма распознавать и уничтожать раковые клетки, эффективна для некоторых пациентов, но не для других. Несколько недавних исследований также обнаружили связь между пробиотическими добавками и ответом на иммунотерапию у пациентов с меланомой.
Чтобы узнать больше, Майзель и ее коллеги скармливали L. reuteri, бактерию, которая часто входит в состав коммерчески доступных пробиотиков, мышам с меланомой без микробов. Они показали, что бактерии перемещаются из кишечника в опухоли, где они со временем укореняются и сохраняются.
По сравнению с контрольными мышами, которые не получали бактерии, у мышей, которым давали L. reuteri, было больше количества более мощных CD8, или «киллеров», Т-клеток в месте опухоли, опухоли уменьшались сильнее, и мыши жили дольше.
И эффекты L. reuteri не ограничивались меланомой. На мышиных моделях аденокарциномы, фибросаркомы и рака молочной железы бактерия аналогичным образом перемещалась в опухоли за пределами кишечника и подавляла рост рака.
Углубляясь, исследователи показали, что L. reuteri стимулирует иммунитет в опухолях путем выработки I3A, который активирует рецептор в клетках CD8. Хотя рецептор обнаружен почти в каждой клетке организма, I3A действует специфически на клетки CD8, повышая их способность убивать рак. Когда исследователи удалили рецептор в этих клетках, бактерии больше не вызывали противоопухолевый иммунитет, показывая, что эффект зависит от этого рецептора в CD8 Т-клетках. С использованием генетически модифицированного штамма L. на рейтерах, которые не могут вырабатывать I3A, они продемонстрировали, что это соединение необходимо для воздействия бактерии на повышение противоопухолевого иммунитета и подавление опухоли.
«Хотя микробиом опухолей за пределами кишечника, включая меланому, был описан, концепция о том, что опухолевые микробы играют активную роль в обеспечении эффективности иммунотерапии рака, не была продемонстрирована», — сказал Мейзел. — Мы были удивлены, обнаружив, что I3A, высвобождаемый L. reuteri в опухоли, усиливает ответ на иммунотерапию, тогда как присутствие L. reuteri в кишечнике было недостаточным для оказания противо- опухолевого эффекта».
Чтобы выяснить, может ли I3A играть роль в реакции человека на иммунотерапию, Мейзель объединился с Дивакаром Даваром, доктором медицинских наук, доцентом медицины в Pitt и членом CIIP, и Хассаном Заруром, доктором медицинских наук, профессором медицины в Pitt и соруководителем CIIP. Ранее они обнаружили, что модификация кишечных бактерий с помощью фекальных трансплантатов улучшает ответ на иммунотерапию у пациентов с меланомой.
Анализируя образцы крови у пациентов с меланомой, проходящих лечение ингибиторами иммунной контрольной точки, исследователи обнаружили, что у пациентов, которые хорошо реагировали на иммунотерапию, были повышены уровни I3A. Более высокие уровни I3A до лечения также были связаны с лучшими шансами на выживание.
Когда мыши с меланомой ели диету, богатую триптофаном, опухоли росли медленнее, и мыши жили дольше, чем контрольные мыши, которых кормили идентичной диетой с низким содержанием триптофана. Диета с высоким содержанием триптофана также усиливала эффект иммунотерапии на уменьшающиеся опухоли.
Майзель предупредил, что необходимы дополнительные исследования, в том числе хорошо контролируемые клинические испытания, чтобы понять, может ли диета, богатая триптофаном, влиять на результаты у больных раком. Об этом пишет Medical Xpress.