Хотя предстоит пройти еще много шагов, прежде чем это лекарство станет жизнеспособным, ученые могут начать представлять, как могло бы выглядеть это лекарство – благодаря новым изображениям молекулы, связанной с протеазой.
“Мы некоторое время искали эффективную молекулу, подобную этой, – сказал Суман Покхрел, аспирант кафедры химической и системной биологии Стэнфордского университета и один из ведущих авторов статьи. – Это открытие позволяет нам начать разрабатывать новый противовирусный препарат для лечения COVID-19”.
Чтобы увидеть атомную структуру молекулы, захваченной протеазой, исследователи обработали образец кристалла обеих молекул яркими рентгеновскими лучами, генерируемыми источником света синхротронного излучения Стэнфорда (SSRL) в Национальной ускорительной лаборатории SLAC Министерства энергетики. Эти рентгеновские снимки показали, как молекула связывается с протеазой. Команда из SLAC, Стэнфорда, Национальной лаборатории Ок-Риджа Министерства энергетики и других учреждений недавно опубликовала свои результаты в Nature Communications в журнале “Nature Communications”.
“Мы разработали молекулы и использовали вычислительные подходы, чтобы предсказать, как они будут взаимодействовать с ферментом”, – сказал Джерри Паркс, старший научный сотрудник ORNL и руководитель проекта. “Ученые ORNL. – Сотрудники университета и промышленности экспериментально протестировали молекулы, чтобы подтвердить их эффективность. Затем члены команды SLAC разгадали кристаллическую структуру, подтвердив наши прогнозы, что важно, поскольку мы продолжаем совершенствовать молекулу”.
После того, как SARS-CoV-2 заражает клетку, вирус захватывает механизмы хозяина и начинает вырабатывать полипротеины, которые представляют собой соединенные вместе длинные цепочки белков. Но эти полипротеины необходимо разрезать на более мелкие кусочки, прежде чем вирус сможет заразить других людей.
Для расщепления полипротеинов вирус задействует две первичные протеазы, Mpro и PLpro, которые разрезают белковые цепочки. Но эти протеазы выполняют двойную функцию: они также поглощают другие полезные белки, необходимые для передачи информации вашей иммунной системе.
Хотя новая молекула замедлила активность PLpro по расщеплению белка, исследователям все еще предстоит ответить на несколько важных вопросов, прежде чем их результаты превратятся в новый противовирусный препарат. Например, они должны убедиться, что такой препарат не влияет на другие полезные белки в нашем организме, которые похожи на PLpro.
“В нашем организме есть много белков, которые выполняют функции, аналогичные PLpro, поэтому мы должны быть осторожны, чтобы избежать блокирования этих белков”, – сказал Манат Каур, студент Стэнфордского бакалавриата и стажер исследовательского проекта.
Молекула, которую использовали для атаки на PLpro, может не действовать на другие вирусы, но разработанные учеными процессы бесценны. Этот подход может быть использован для создания противовирусных препаратов, которые помогут остановить вспышки следующего поколения.