Ученые выявили уникальный тип генетической мутации, которая может быть связана с развитием аутизма. Эта мутация влияет на трехмерную (3D) структуру генома, которая может иметь ряд каскадных воздействий, поскольку то, как ДНК структурировано в клетках, может оказать значительное влияние на экспрессию многих генов. Таким образом, одна мутация, изменяющая геномную структуру, может в конечном итоге повлиять на экспрессию многих других немутировавших генов. Результаты исследования были опубликованы в журнале Cell Genomics.
Существует семейный аспект аутизма, и исследования показывают, что генетика аутизма связана с особенностями генома, которые не кодируют белок. Несмотря на то, что генетические исследования в течение многих лет были сосредоточены на генах, кодирующих белки, существует множество других характеристик ДНК, таких как паттерны метилирования, некодирующие участки и структурные особенности ДНК, которые могут влиять на здоровье и биологию.
В масштабном исследовании генетики РАС ученые проанализировали данные более 5000 пациентов с аутизмом и их семей. Эти усилия были сосредоточены на мутациях, которые являются de novo, то есть они не были унаследованы от родителей, и частях генома, называемых топологически ассоциативными доменами (TAD). ТАД — это 3D-геномные структуры, которые объединяют различные гены и их регуляторы.
Существуют последовательности генов, известные как промоторы, которые предшествуют генам. Транскрипция гена начинается с его промотора. В этом исследовании ученые определили, что мутации de novo в промоторах могут увеличить риск аутизма, но только в том случае, если эти промоторы присутствовали в ТАД, которые также включали гены, связанные с аутизмом. Промоторные мутации de novo могут влиять на экспрессию генов, связанных с аутизмом, потому что они связаны через TAD.
Авторы исследования отметили, что полученные результаты могут объяснить, как мутации, которые не обнаруживаются в генах, связанных с аутизмом, могут в конечном итоге увеличить риск расстройства развития.
«Наше самое важное открытие заключалось в том, что de novo мутации в промоторных областях ТАД, содержащих известные гены РАС, связаны с риском РАС, и это, вероятно, опосредовано взаимодействиями в трехмерной структуре генома», — сказал руководитель исследования Ацуши Таката из RIKEN CBS.
Когда ученые использовали CRISPR для введения аналогичных мутаций в промотор в стволовых клетках, они наблюдали аналогичный эффект; промоторная мутация изменила ген, который был связан с аутизмом и находился в том же ТАД.
Таката отметил, что связь между одной промоторной мутацией и генами, связанными с аутизмом, которые могут находиться очень далеко в геноме, похожа на «эффект бабочки». Исследование также может открыть новые диагностические или терапевтические возможности, предположил Таката.
«По крайней мере, при оценке индивидуального риска развития РАС мы теперь знаем, что нам нужно выйти за рамки генов, связанных с РАС, при оценке генетического риска и сосредоточиться на целых ТАД, которые содержат гены, связанные с РАС», — сказал Таката.
Дополнительные исследования помогут нам узнать больше о сложной генетике, лежащей в основе развития РАС, и эта работа в конечном итоге поможет пациентам и их семьям, добавил Таката.