Традиционно основное внимание в геномике уделялось генам, кодирующим белки, которые у человека составляют всего около 2% всего генома. Остальное — это «темная материя», включающая в себя обширные участки некодирующих последовательностей ДНК, которые не производят белки, но все больше признаются за их роль в регулировании активности генов, влиянии на генетическую стабильность и содействии сложным признакам и заболеваниям.
Snhg11 — один из генов, обнаруженных в темной материи. Это длинная некодирующая РНК, особый тип молекулы РНК, которая транскрибируется из ДНК, но не кодирует белок. Некодирующие РНК являются важными регуляторами нормальных биологических процессов, и их аномальная экспрессия ранее была связана с развитием заболеваний человека, таких как рак. Исследование является первым доказательством того, что некодирующая РНК играет решающую роль в патогенезе синдрома Дауна.
Синдром Дауна — это генетическое заболевание, вызванное наличием дополнительной копии 21-й хромосомы, также известное как трисомия 21. Это наиболее распространенная генетическая причина умственной отсталости, которой, по оценкам, страдают пять миллионов человек во всем мире. Люди с синдромом Дауна имеют проблемы с памятью и обучением, проблемы, которые ранее были связаны с аномалиями в гиппокампе, части мозга, участвующей в обучении и формировании памяти.
«Ген особенно активен в зубчатой извилине, части гиппокампа, имеющей решающее значение для обучения и памяти, и одной из немногих областей мозга, где новые нейроны непрерывно создаются на протяжении всей жизни. Мы обнаружили, что аномально экспрессируемый Snhg11 приводит к снижению нейрогенеза и изменению пластичности, которая играет непосредственную роль в обучении и памяти, что указывает на ключевую роль в патофизиологии умственной отсталости», — говорит доктор Сезар Сьерра, первый автор статьи.
Авторы изучали гиппокамп на мышиных моделях, которые имеют генетическую структуру, схожую с синдромом Дауна у людей. Гиппокамп имеет множество различных типов клеток, и исследование было направлено на то, чтобы понять, как присутствие дополнительной хромосомы 21 влияет на эти клетки.
Исследователи выделили ядра из клеток мозга и использовали технику, называемую секвенированием одноядерной РНК, чтобы увидеть, какие гены активны в каждой клетке. Одна из самых поразительных находок была обнаружена в клетках зубчатой извилины, где исследователи обнаружили значительное снижение экспрессии Snhg11. Исследователи также обнаружили более низкие уровни Snhg11 в тех же типах тканей посмертного мозга человека с трисомией 21, что указывает на актуальность для случаев заболевания людей.
Чтобы понять влияние сниженной экспрессии Snhg11 на когнитивные функции и функции мозга, исследователи экспериментально снизили активность гена в мозге здоровых мышей. Они обнаружили, что низких уровней Snhg11 было достаточно для снижения синаптической пластичности, то есть способности нейронных связей укрепляться или ослабевать с течением времени. Синаптическая пластичность имеет решающее значение для обучения и памяти. Это также снизило способность мыши создавать новые нейроны.
Чтобы понять реальное влияние своих выводов, исследователи также провели различные поведенческие тесты на мышах. Эти эксперименты подтвердили, что низкий уровень Snhg11 приводит к проблемам с памятью и обучением, которые наблюдаются при синдроме Дауна, предполагая, что ген регулирует функцию мозга.
Ранее Snhg11 связывали с пролиферацией клеток при различных типах рака. Исследователи планируют провести дальнейшие исследования, чтобы выяснить точные механизмы действия, информацию, которая может открыть потенциальные возможности для новых терапевтических вмешательств. Они также изучат, могут ли другие гены, включающие длинные некодирующие РНК, многие из которых еще не открыты, также способствовать умственной отсталости.
«Существует множество вмешательств, помогающих людям с синдромом Дауна жить самостоятельно, но лишь немногие из них являются фармакологическими. Исследования, подобные этому, помогают заложить основу для поиска стратегий, которые могут помочь улучшить память, внимание и языковые функции или предотвратить снижение когнитивных функций, связанное со старением», — говорит доктор Мара Дирссен, соавтор статьи и руководитель группы лаборатории клеточной и системной нейробиологии в Центре геномной регуляции.