В здоровых клетках энергия получается благодаря сложным метаболическим процессам, включая цикл лимонной кислоты и окислительное фосфорилирование в митохондриях. В раковых клетках энергия получается путем гликолиза, при котором высокие уровни глюкозы поглощаются и перерабатываются с кислородом или без него, а затем молочнокислая ферментация.
Этот процесс известен как эффект Варбурга, в честь человека, который первым обратил на него внимание, доктора Отто Генриха Варбурга. От этого процесса зависит выживание и прогрессирование опухолей, которые позволяют клеткам размножаться с неконтролируемой скоростью. К сожалению, ученые до сих пор не уверены в точном механизме и терапевтических последствиях этого процесса.
Недавнее исследование, опубликованное в журнале Science Immunology, доктором Дженнаро Де Либеро обнаружило, как раковые клетки, которые изменяют свой метаболизм, оставляют следы метаболита на своей клеточной поверхности. В результате, это новое понимание может привести к улучшению терапевтических методов лечения.
Де Либеро является руководителем исследовательской группы в Базельском университете на кафедре биомедицины. Его исследования сосредоточены на распознавании опухолевых белков иммунными Т-клетками, которые отвечают за атаку раковых клеток. Их текущая работа сосредоточена на Т-клетках, которые нацелены на метаболитные маркеры, экспрессируемые молекулой на поверхности раковой клетки, известной как МРТ с большим комплексом гистосовместимости.
Эти типы Т-клеток обычно называют MR1T-клетками и могут непосредственно находить, нацеливаться и уничтожать опухолевые клетки. Основываясь на анализе экспрессии генов, клетки MR1T имеют различные функции, помимо лизиса клеток. Это делает популяцию чрезвычайно сложной и интересной для изучения. Де Либеро провел большую часть своей карьеры, изучая эту популяцию Т-клеток, чтобы понять, как они работают и как мы можем эффективно использовать их для лечения рака.
Из-за быстрой пролиферации опухолевых клеток и изменения метаболизма в соответствии с потребностями в пролиферации остаются следы метаболитов. Эти метаболиты находятся на поверхности опухолевых клеток, которые MR1T-клетки могут распознавать и нацеливать. Это предыдущее открытие предоставляет захватывающий терапевтический вариант лечения, поскольку эти клетки MR1T редко нацелены на здоровые ткани. Следовательно, иммунотерапия, при которой активируются MR1T-клетки, будет иметь ограниченную токсичность для пациентов.
В своем исследовании Де Либеро и его коллеги расшифровали механизм, при котором MR1T-клетки могут распознавать метаболитные меченые опухолевые клетки. В частности, измененный метаболизм в опухолевых клетках приводит к образованию молекулы, которая химически модифицирует ДНК и РНК. В результате изменяются три различных метаболических пути, которые позволяют MR1T-клеткам распознавать опухоль. Исследователи объединили генетические, фармакологические и биохимические подходы, чтобы определить, что молекулярный стресс и изменения в метаболизме, связанные с ДНК и РНК, способствуют активации клеток MR1T. Этот механизм позволяет клеткам MR1T регулировать метаболические изменения в организме и устранять быстро растущие клетки.
В целом, Де Либеро и его коллеги обнаружили, как MR1T-клетки распознают молекулы метаболитов на опухолевых клетках. В частности, они указывают, как изменяются три отдельных метаболических пути, что позволяет происходить этому распознаванию. Это открытие обеспечивает терапевтический потенциал для перепрограммирования клеток MR1T для активного мониторинга опухолей. В докладе были заложены фундаментальные знания, которые могут улучшить возможности иммунотерапии и продлить выживаемость при трудно поддающихся лечению опухолях.