Исследователи много узнали о молекулярной коммуникации, лежащей в основе образования и роста капилляров, но гораздо меньше понимают, что заставляет эти критические регуляторы нормальной функции тканей разрушаться и исчезать.
«Капиллярная регрессия (потеря) является недооцененной, но глубокой особенностью многих заболеваний, особенно тех, которые поражают органы, требующие большого количества кислорода, чтобы работать должным образом», – рассказывает Джордж Дэвис, доктор медицинских наук, профессор молекулярной фармакологии и физиологии в Университет здравоохранения Южной Флориды (USF Health) Медицинский колледж Морсани, Тампа, штат Флорида.
«Если мы узнаем, как кровеносные сосуды изменяются или начинают разрушаться, мы сможем исправить это фармакологически», – говорит доктор Дэвис, член Института здоровья сердца USF.
Команда, возглавляемая доктором Дэвисом, продвинула понимание того, как регрессируют капилляры, в исследовании, опубликованном 19 декабря в журнале Американской ассоциации кардиологов «Артериосклероз, тромбоз и сосудистая биология». Исследователи USF Health работали с лабораторией Кортни Гриффин, доктора философии, в Медицинском исследовательском фонде Оклахомы.
Исследователи обнаружили, что три основных провоспалительных медиатора – интерлюкин-1 бета (IL-1β), фактор некроза опухоли альфа (TNFα) и тромбин – по отдельности и особенно в сочетании друг с другом, напрямую управляют капиллярной регрессией (потерей), которая, как известно, происходит при таких заболеваниях, как гипертония, диабет, сердечно-сосудистые заболевания, нейродегенеративные заболевания и злокачественный рак. Они также идентифицировали комбинации лекарств – нейтрализующие антитела для специфической блокировки IL-1β и TNFα или комбинации фармакологических ингибиторов – которые значительно влияли на регресс капилляров.
Капилляры, самые крошечные и обильные кровеносные сосуды нашего тела, соединяют артерии с венами и обмениваются кислородом, питательными веществами и отходами между кровотоком и тканями по всему телу. Лаборатория Дэвиса выращивает трехмерные человеческие “сети кровеносных сосудов в чашке” в определенных, не содержащих сыворотку условиях, чтобы понять сложность формирования капилляров для поддержания здоровых тканей. В последнее время его команда начала применять то, что они узнали, используя эту инновационную модель in vitro для атаки и, возможно, защиты от болезней.
Для этого исследования авторы работы культивировали два типа клеток человека: эндотелиальные клетки , которые выстилают внутреннюю поверхность капилляров, и перициты, которые рекрутируются для укрепления наружной поверхности трубок, покрытых эндотелием. Перекрестная связь между этими клетками контролирует, как сети кровеносных сосудов возникают, разветвляются и стабилизируются. Макрофаги, тип иммунной клетки, были активированы в среде для культивирования клеток для имитации среды повреждения ткани, очень способствующей регрессии капилляров.
Среди ключевых результатов исследования выявлено:
Молекулы, происходящие из макрофагов IL-1β и TNFα, в сочетании с тромбином селективно вызывают регрессию сетей капиллярных трубок, покрытых эндотелием; однако перициты продолжают размножаться вокруг дегенерирующих капилляров. Почему необходимо избегать перицитов, остается интригующим вопросом, на который нужно ответить, но доктор Дэвис предполагает, что эти более упругие клетки можно оставить, чтобы помочь восстановить ткани, поврежденные воспалением.
IL-1β и TNFα в сочетании с тромбином индуцируют уникальный набор молекулярных сигналов, способствующих потере кровеносных сосудов. Эта «сигнальная сигнатура регрессии капилляров» противоположна физиологическим путем, ранее определенным доктором Дэвисом и другими, как характеристика образования и роста капилляров.
Определенные комбинации лекарств (две были идентифицированы исследователями) могут блокировать потерю капилляров, вызванную IL-1β, TNFα и тромбином.
Исследователи USF Health обнаружили несколько других провоспалительных молекул, способствующих потере капилляров, но ни одна из них не оказалась столь же мощной, как IL-1β, TNFα и тромбин, особенно когда все три были объединены.
Антитела для противодействия эффектам IL-1β и TNFα уже используются для лечения пациентов с некоторыми воспалительными заболеваниями, включая атеросклероз, ревматоидный артрит и болезнь Крона. И врачи назначают прямые ингибиторы тромбина для определенных пациентов с мерцательной аритмией, тромбозом глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии.
«Эти препараты существуют, и они работают. Наши данные позволяют предположить, что, если их объединить, они могут на самом деле предотвратить разрушение сосуда (ранее в процессе заболевания) и улучшить результаты», – говорит доктор Дэвис.
Медицинская группа USF планирует выяснить, как аномальный капиллярный ответ может повлиять на потерю клеток и тканей, характерных для таких болезненных состояний, как сепсис, ишемическая болезнь сердца и инсульт. По словам доктора Дэвиса, их модель трехмерных сетей кровеносных сосудов также может быть легко использована для скрининга большего количества потенциальных кандидатов на наркотики. «Мы определили некоторые многообещающие (существующие) препараты для спасения регрессии капилляров, но может быть и больше терапевтических возможностей».