Эти результаты, опубликованные на препринтном сервере, известном как ChemRxiv, 14 мая до проведения экспертной оценки, основаны на других недавних исследованиях той же команды, чтобы быстро найти перспективные агенты против этого часто серьезного респираторного заболевания.
COVID-19, вызванный вирусом SARS-CoV-2, в настоящее время заразил более 4 миллионов человек и убил более 300 000 человек по всему миру с момента его появления в декабре 2019 года. Ученые всего мира сосредоточили свои усилия на выявлении потенциальных вакцин и терапевтических средств для профилактики и лечения этого заболевания. Например, недавние исследования показали, что противовирусный препарат ремдесивир демонстрирует некоторые перспективы в снижении тяжести заболевания у пациентов COVID-19. Однако до сих пор исследователи не обнаружили никакого лечения или профилактики с четкими доказательствами клинической пользы для больших групп населения.
Разработка новых фармацевтических препаратов может занять месяцы, даже при быстром одобрении, по словам руководителей исследования Хешама Садека, доктора медицинских наук, профессора внутренней медицины, молекулярной биологии и биофизики; Джона У. Шоггинса, доктора медицинских наук, доцента микробиологии; и Махмуда Ахмеда, доктора медицинских наук, преподавателя внутренней медицины.
Таким образом, исследователи UTSW тестируют лекарства, которые уже одобрены FDA или другими международными агентствами, чтобы увидеть, могут ли они атаковать этот вирус.
Садек и его коллеги опубликовали исследование в том же препринтном сервере, который использовал компьютерное моделирование для скрининга тысяч одобренных FDA лекарств на их способность поместиться в связующий карман главной протеазы SARS-CoV-2, фермента, который вирус использует для измельчения длинных нитей вирусных белков. “Каждая часть имеет индивидуальные функции, которые действительно важны для вируса, чтобы выжить и реплицироваться“, – объясняет Шоггинс, чья работа сосредоточена на вирусной инфекции и репликации. “Если протеаза не работает, потому что она заблокирована другим агентом, другие функции вируса разваливаются. Многие успешные противовирусные препараты, такие как те, что борются с ВИЧ и гепатитом С, являются ингибиторами протеазы”, – добавляет он.
В новом исследовании Садек и его коллеги снова использовали компьютерное моделирование для выполнения более целенаправленного экрана одобренных препаратов, сосредоточив внимание на их способности связываться либо в центральной части связывающего кармана протеазы, либо в терминальной части связывающего кармана и/или ковалентно связываться в этих областях – тип химического взаимодействия, который приводит к необратимой блокаде белка.
Используя этот метод, команда определила четыре основные препарата: атоваквон – препарат ранее использовали для лечения малярии, которая в настоящее время применяется для лечения токсоплазмоза, бабезиоз, и Pneumocystic пневмония; мебендазол – препарат, используемый для лечения различных паразитических червей; уабаин – естественно-происходя вещество, которое использовали как яд для стрел в Африке и не одобрен в США, но используется в других частях мира для лечения сердечной недостаточности; и дронедарон – снадобье используемое для того чтобы поддерживать ритм сердца.
В течение нескольких недель Скоггинс и его коллеги превратили часть своего лабораторного пространства в центр для скрининга лекарств, оборудованный для безопасного обращения с SARS-CoV-2. Исследователи сначала заразили линию нечеловеческих клеток приматов, традиционно используемых для изучения вирусов с SARS-CoV-2, а затем обработали их растворами с различными концентрациями этих препаратов. Затем они провели тесты, чтобы определить, сколько вируса было в этих клетках, чтобы увидеть, насколько хорошо SARS-CoV-2 реплицировался.
Хотя дронедарон быстро показал токсические эффекты в этих клетках, другие три соединения эффективно подавляли вирусную репликацию в дозах, аналогичных или значительно более низких, чем то, что в настоящее время используется для клинического лечения других заболеваний.
“Из этих трех – атоваконе является исключительно перспективным. Исследование показало, что это лекарство ковалентно прикрепится к карману протеазы на дозе более низкой, чем терапевтическая концентрация плазмы в настоящее время используемая. Ранее было сообщено, что препарат имеет противовирусная деятельность против других вирусов РНК, и имеет длинную и установленную историю для воздействия на другие инфекционные заболевания, оказывающие влияние на лёгкие. инфекционное заболевание которое влияет на легкие”, – добавили исследователи.
Команда планирует продолжить изучение этого препарата на животных моделях COVID-19, чтобы увидеть, может ли он эффективно бороться с этим заболеванием. В дополнение к этим доклиническим моделям, эксперты планируют как можно скорее испытать атоваквоне на людях в клинических испытаниях.