Шатила и его коллеги изучали иммунный ответ 120 взрослых из США, Италии и Турции с воспалением легких от COVID-19. Результаты выявили избыточные уровни рецептора белка Notch4, обнаруженного на регуляторных Т-клетках (Tregs) в качестве ключевого провоцирующего механизма беглого воспаления.
Треги обычно регулируют или подавляют другие компоненты иммунной системы. Но при тяжелом воспалении легких COVID-19 наблюдался переизбыток рецептора Notch4 на Tregs. В то время как продукция Notch4 обычно может увеличиваться при воспалительных состояниях легких или инфекциях, таких как астма или COVID-19, при чрезмерной экспрессии она может переключать треги с нормальной программы восстановления тканей на одну разрешающую для воспаления тканей.
«У пациентов с тяжелым КОВИДОМ этот путь, по-видимому, гиперактивирован, — говорит Шатила. — И это связано с тяжестью заболевания и повышенным риском смерти. Исследования на мышах с использованием косвенных моделей вирусных инфекций, таких как грипп, дали те же результаты».
Мыши, получавшие антитело против Notch4, увеличивали выработку амфирегулина-белка, необходимого для восстановления легочной ткани. Мыши демонстрировали меньшее повреждение тканей и тяжесть заболевания, а также меньшее количество летальных исходов. И наоборот, у людей команда Шатилы наблюдала, что уровень амфирегулина был ниже у пациентов с COVID-19 с более тяжелым заболеванием и большим количеством Notch4.
«При повреждении легких от COVID-19 Notch4 нарушает выработку амфирегулина, подавляя активность интерлейкина-18, — говорит Шатила. — Мы показали, что можем сбросить иммунный ответ либо путем ингибирования Notch4 с помощью направленного на него антитела, либо путем предоставления амфирегулина, предполагая, что связь Notch4-амфирегулин может быть предполагаемой мишенью терапии при COVID-19″.