При миелопролиферативных новообразованиях, форме хронического лейкоза, организм постоянно вырабатывает слишком много клеток крови, таких как эритроциты, тромбоциты и гранулоциты. Это может привести к тромбозу, увеличению селезенки и таким конституциональным симптомам, как потеря веса, боль в костях и усталость. Болезнь поражает примерно одного из ста тысяч взрослых в год и в худшем случае заканчивается острым лейкозом с короткой продолжительностью жизни.
Заболевание вызывается мутациями, которые заставляют тирозинкиназу JAK2 быть постоянно активной, а не активироваться только при необходимости. Это означает, что костный мозг постоянно получает сигналы для производства новых клеток крови. Вот уже около десяти лет используются ингибиторы, которые направлены на ограничение активности JAK2.
«Ожидания, которые мы возлагали на лечение ингибиторами JAK2, не оправдались полностью», — говорит профессор Сара Кристина Мейер, руководитель исследовательской группы по миелоидным злокачественным новообразованиям на кафедре биомедицины Базельского университета и лечащий врач по гематологии в Университетской больнице Базеля (USB). В то время как симптомы улучшаются, доля лейкозных клеток в крови остается высокой, и через несколько лет пациенты часто больше не реагируют на лечение. «Мы рассматриваем вопрос о том, почему эта таргетная терапия не является более эффективной».
Ее исследовательская группа сосредоточена на сигнальном пути MAPK, который участвует в развитии нескольких видов рака и контролируется JAK2 при миелопролиферативных новообразованиях.
В предыдущих исследованиях мы обнаружили, что этот сигнальный путь остается активным, несмотря на ингибирование JAK2, и продолжает стимулировать кроветворение», — рассказал профессор Сара Кристина Мейер
Чтобы добраться до корня проблемы, исследователи поэтому деактивировали ERK1/2 – важный компонент сигнального пути MAPK – в дополнение к JAK2 и исследовали, лучше ли такое комбинированное целеуказание работает в борьбе с лейкемией. Для этого они использовали три различные тест-системы: установленные культуры лейкозных клеток, модели мышей для миелоидного лейкоза и образцы крови и костного мозга пациентов. Чтобы деактивировать ERK1/2, они использовали ингибиторы, которые недавно стали доступны, и специально блокировали ERK1/2. Одно из соединений, а также одобренный ингибитор JAK2 были предоставлены для исследования компанией Novartis. В моделях мышей исследователи также деактивировали гены ERK1/2, используя методы молекулярной биологии.
Во всех трех подходах к тестированию эффективность лечения ингибиторами JAK2 была повышена в сочетании с нацеливанием на ERK1/2. Это было видно по снижению выработки клеток крови и (в мышиной модели) уменьшению размера селезенки. Мейер находит особенно обнадеживающим тот факт, что комбинированное лечение снижает долю лейкозных клеток в крови и костном мозге, что вряд ли когда-либо имело место с ингибиторами JAK2 в качестве отдельных агентов и может фактически изменить течение заболевания в долгосрочной перспективе.
Благодаря этим многообещающим результатам новый подход к комбинированной терапии был оперативно внедрен в международное клиническое испытание 1/2 фазы и уже используется у небольшого числа пациентов. Мейер ожидает первых результатов в ближайшие несколько месяцев.
Этот важный путь от скамейки до кровати очень близок сердцу Мейер и, по ее мнению, подчеркивает открытость области гематологии для инноваций: «Как клиницист и исследователь, я, безусловно, сосредоточен на улучшении методов лечения. Моя главная мотивация-найти что-то, что не только работает в блюде, но и может реально помочь людям с лейкозами, такими как миелопролиферативные новообразования».