Прошлой весной руководитель исследования Бин Чен, доктор философии, показал, как несколько более ранних вариантов SARS-CoV-2 (альфа, бета, G614) стали более заразными, чем исходный вирус. Каждый вариант приобрел генетическое изменение, которое стабилизировало белок спайка-поверхностный белок, на котором основаны современные вакцины. Эта мутация увеличила способность варианта проникать в клетки.
Дельта-вариант, появившийся вскоре после этого, является наиболее заразным вариантом, известным на сегодняшний день.
Бин Чен, доктор философии, руководитель исследования и его коллега решили понять, почему.
«Чтобы SARS-CoV-2 заразил наши клетки, его шипы должны сначала связаться с рецептором, называемым ACE2. Затем шипы резко меняют форму, сворачиваясь сами по себе. Это ударное движение соединяет внешнюю мембрану вируса с мембранами наших клеток. Используя два вида клеточных анализов, учёные продемонстрировали, что спайковый белок Delta особенно искусен в слиянии мембран. Это позволило имитированному дельта-вирусу заражать клетки человека гораздо быстрее и эффективнее, чем другие пять вариантов SARS-CoV-2. Это было особенно верно, когда клетки имели относительно низкое количество рецептора ACE2», — сообщают исследователи.
Чтобы узнать, как мутации в вариантах влияют на структуру белка спайка, учёные использовали криоэлектронную микроскопию, которая имеет разрешение вплоть до атомарного уровня. Они визуализировали спайковые белки из вариантов Дельта, Каппа и Гамма и сравнили их с спайками из ранее охарактеризованных вариантов G614, Альфа и Бета.
«Синтез мембран требует много энергии и нуждается в катализаторе, — объясняет Чен. — Среди различных вариантов Delta выделялась своей способностью катализировать синтез мембран. Это объясняет, почему Дельта передается намного быстрее, почему вы можете получить ее после более короткого воздействия и почему она может заразить больше клеток и вызвать такую высокую вирусную нагрузку в организме».
Все варианты имели изменения в двух ключевых частях белка спайка, которые распознаются нейтрализующими антителами нашей иммунной системы: рецепторсвязывающий домен (RBD), который связывается с рецептором ACE2, и N-концевой домен (NTD). Мутации в любом домене могут сделать нейтрализующие антитела менее способными связываться с шипом.
«Первое, что мы заметили в Delta, — это то, что в NTD произошли большие изменения, которые отвечают за его устойчивость к нейтрализующим антителам, — говорит Чен. — RBD также изменился, но это привело к незначительным изменениям в устойчивости к антителам. Дельта все еще оставалась чувствительной ко всем антителам, нацеленным на RBD, которые мы тестировали».
Рассматривая другие варианты, исследователи обнаружили, что каждый из них модифицировал NTD по-разному, что изменило его контуры. RBD также мутировал, но изменения были более ограниченными. В целом, структура RBD оставалась относительно стабильной во всех вариантах, вероятно, сохранив свою решающую роль в связывании с рецептором ACE2. Поэтому исследователи считают, что RBD является более благоприятной мишенью для вакцин следующего поколения и лечения антителами.