Ланкацидины — это молекулы, которые можно выделить из Strepomyces rochei, обычной бактерии в почве. В дополнение к противомикробным свойствам, тип ланкацидинов, называемый ланкацидином С, может подавлять активность опухоли в различных линиях раковых клеток, включая лейкемию, меланому, рак яичников и молочной железы. Ланкацидин С предлагает потенциальную основу для разработки противоопухолевых препаратов, но, по данным международной исследовательской группы, его структура сложна и ею трудно манипулировать. Та же группа недавно определила, где в молекуле содержится противоопухолевая активность, и теперь использовала эту информацию для упрощения ланкацидина в качестве потенциальной отправной точки для разработки методов лечения. Подробные результаты исследования опубликованы на страницах журнала «Bioorganic and medical chemistry».
«Ланкацидины обладают потенциальными противоопухолевыми агентами, однако их структурная модификация имеет некоторые проблемы из-за наличия сложного бициклического кольца в антибиотиках ланкацидина, — сказал автор статьи Кенджи Аракава, доцент Высшей школы комплексных наук для жизни Университета Хиросимы. — Структурная модификация ланкацидина С, как материнского соединения, была бы отличной отправной точкой для повышения противоопухолевой активности с помощью компьютерного прогнозирования».
Исследователи предварительно оценили, как различные компоненты антибиотиков группы ланкацидина могут способствовать его противоопухолевой активности, используя вычислительную модель, обнаружив, что структурное кольцо атомов углерода, называемое дельта-лактонным кольцом, может быть несущественным. По словам Аракавы, вывод был поразительным, поскольку способность структурно модифицировать ланкацидины была ограничена наличием дельта-лактонного кольца.
«В этом исследовании мы синтезировали ланкациклинон С, новый вариант ланкацидина С, в котором отсутствует дельта-лактоновое кольцо. Таким образом, мы решили одну важную проблему структурной функции в скелете ланкацидина, бициклической структуре дельта-лактонного кольца, для противоопухолевой активности», — сообщил исследователь.
Ученые использовали белок под названием Orf23 для преобразования бициклической структуры с дельта-лактонным кольцом в моноциклическую версию. Вычислительная модель предсказала, что полученный в результате ланкациклинон С с упрощенным кольцом все равно окажется цитотоксичным для целевых раковых клеток. Экспериментальные результаты подтвердили этот прогноз.
«Вместо бициклических ланкацидинов структурно простые и гибкие моноциклические ланкацидины могут быть лучшими субстратами для дальнейшего структурного перепроектирования для улучшения противоопухолевой активности», — сказал Аракава.
По словам Аракавы, исследователи планируют продолжить изучение рационального дизайна молекулярных соединений с целью создания окончательных противоопухолевых агентов.