«Вопрос о том, как JAK передают цитокиновый сигнал, существует уже 25 лет и является огромным недостающим звеном в нашем понимании клеточной сигнализации. Но это не просто фундаментальное научное открытие. Структура также говорит нам, как работает мутант JAK и как это приводит к раку крови, — сообщает Кристофер Гарсия, Центр Людвига при Стэнфордском университете. — Эта структурная информация имеет прямое значение для разработки новых лекарств от миелопролиферативных новообразований, которые в настоящее время лечатся препаратами, которые нацелены на все белки JAK, а не только на мутанты, вызывающие рак. Это широкое нацеливание на белки JAK вызывает побочные эффекты, которые включают анемию и тромбоцитопению, нарушение свертываемости крови. Наша модель структуры JAK дает нам атомный план того, как можно было бы создавать селективные к мутантам лекарства для лечения этих видов рака».
Цитокины сигнализируют через рецепторы, обнаруженные на поверхности клетки, которые проходят через внешнюю мембрану клетки в ее цитоплазму. Каждый рецептор имеет прикрепленный к своему цитоплазматическому хвосту один белок JAK в неактивном состоянии. Каждый белок цитокина связывает два из этих рецепторов, сближая их прикрепленные JAK. Когда джаки сближаются, они активируют друг друга. Это активированный комплекс, который запускает сигнальный двигатель.
Каждый JAK фосфорилирует, или добавляет молекулу фосфата к определенному месту на своем партнере. Активированные таким образом JAK затем фосфорилируют рецептор цитокинов, к которому они прикреплены, привлекая к комплексу белок, известный как STAT. Именно этот комплекс передает сигнал, стимулирующий рост цитокина.
Структура, решенная лабораторией Гарсии, которая добивалась этой премии более двух десятилетий, представляет собой JAK в их сопоставленном и активированном состоянии. Полная структура показывает, что при сближении цитокинов JAK встречаются в грубо сплющенной области посередине. Изменение, вызванное онкогенной мутацией JAK-заменой меньшей аминокислоты валина на гораздо больший фенилаланин-приходится на середину этой области. Мутация изменяет плоский интерфейс между гнездами, создавая своего рода соединение шара и гнезда между ними, что делает их гораздо более прочными друг к другу.
«Когда у людей есть эта мутация — самая классическая мутация при раке крови — JAK собираются вместе и начинают работать все время, потому что там есть как бы маленький кусочек клея, который объединяет их, даже когда вокруг нет цитокина, — сказал Гарсия. — Таким образом, они непрерывно передают сигналы роста, стимулируя пролиферацию клеток».
Это открытие открывает двери для разработки небольших молекул, которые нарушают соединение шара и гнезда мутантных яков. Такие препараты не будут влиять на нормальные белки JAK и, следовательно, с меньшей вероятностью будут иметь токсические побочные эффекты.