В настоящее время у мужчин есть только два эффективных варианта контроля рождаемости: мужские презервативы и вазэктомия. Однако презервативы предназначены только для одноразового использования и подвержены поломке. Напротив, вазэктомия — хирургическая процедура. считается постоянной формой мужской стерилизации. Хотя вазэктомия иногда может быть отменена, операция по ее отмене является дорогостоящей и не всегда успешной. Поэтому мужчины нуждаются в эффективном, длительном, но обратимом контрацептиве, подобном противозачаточным таблеткам для женщин.
«Ученые десятилетиями пытались разработать эффективный мужской оральный контрацептив, но на рынке до сих пор нет одобренных таблеток. Большинство соединений в настоящее время проходя клинические испытания нацеливают мужской тестостерон, который смог привести к побочным эффектам как увеличение веса, депрессия и повышение уровня холестерина липопротеинов низкой плотности (известных как ЛПНП). Мы хотели разработать негормональный мужской контрацептив, чтобы избежать этих побочных эффектов», — говорит Номан, аспирант лаборатории доктора философии Гунды Георг в Университете Миннесоты.
Чтобы разработать свой негормональный мужской контрацептив, исследователи нацелились на белок, называемый альфа-рецептором ретиноевой кислоты (RAR-). Этот белок является одним из семейства из трех ядерных рецепторов они связывают ретиноевую кислоту, форму витамина А, которая играет важную роль в росте клеток, дифференцировке (включая образование сперматозоидов) и эмбриональном развитии. Нокаут гена RAR- у самцов мышей делает их стерильными, без каких-либо очевидных побочных эффектов. Другие ученые разработали пероральное соединение, которое ингибирует все три члена семейства RAR (RAR-,- и-) и вызывает обратимую стерильность у самцов мышей, но команда Георга и их сотрудники по репродуктивной биологии хотели найти препарат, специфичный для RAR- и поэтому менее склонный вызывать побочные эффекты.
Поэтому исследователи внимательно изучили кристаллические структуры RAR-, — и-, связанных с ретиноевой кислотой, выявив структурные различия в способах связывания трех рецепторов с их общим лигандом. Имея эту информацию, они разработали и синтезировали около 100 соединений и оценили их способность селективно ингибировать RAR- в клетках. Они идентифицировали соединение, получившее название YCT529, которое ингибировало RAR- почти в 500 раз сильнее, чем RAR- и-. При пероральном введении самцам мышей в течение 4 недель YCT529 резко снижал количество сперматозоидов и был на 99% эффективен в предотвращении беременности без каких-либо заметных побочных эффектов. Мыши могли снова стать отцом детенышей через 4-6 недель после того, как они перестали получать соединение.
По словам Георга, YCT529 начнет тестироваться в клинических испытаниях на людях в третьем-четвертом квартале 2022 года.
«Поскольку может быть трудно предсказать, будет ли соединение, которое хорошо выглядит в исследованиях на животных, работать и в испытаниях на людях, в настоящее время мы изучаем и другие соединения. Чтобы идентифицировать эти соединения следующего поколения, мы модифицируем как существующие соединения, так и тестируем новые структурные каркасы. Мы надеемся, что наши усилия наконец принесут плоды неуловимому оральному мужскому контрацептиву», — пишет эксперт.
Результаты научной разработки будут представлены сегодня на весеннем собрании Американского химического общества (ACS).