Одобренный Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA), препарат под названием монтелукаст существует уже более 20 лет и обычно назначается для уменьшения воспаления, вызванного такими заболеваниями, как астма, сенная лихорадка и крапивница.
В исследовании, опубликованном в eLife, исследователи показывают, что препарат сильно связывается с одним концом (С-концем) белка SARS-CoV-2 под названием Nsp1, который является одним из первых вирусных белков, высвобожденных внутри клеток человека. Этот белок может связываться с рибосомами, белковыми механизмами, внутри наших иммунных клеток и останавливать синтез жизненно важных белков, необходимых иммунной системе, тем самым ослабляя ее. Таким образом, нацеливание на Nsp1 может уменьшить ущерб, наносимый вирусом.
«Частота мутаций в этом белке, особенно в С-концевой области, очень низкая по сравнению с остальными вирусными белками, — объясняет Танвир Хусейн, доцент кафедры молекулярной репродукции, развития и генетики (MRDG) IISc и старший автор исследования. — Поскольку Nsp1, скорее всего, останется в значительной степени неизменным при любых появившихся вариантах вируса, ожидается, что препараты, нацеленные на этот регион, будут работать против всех таких вариантов».
Хусейн и его команда сначала использовали вычислительное моделирование для скрининга более 1600 одобренных FDA лекарств, чтобы найти те, которые сильно связаны с Nsp1. Из них они смогли отобрать дюжину препаратов, включая монтелукаст и саквинавир, препарат против ВИЧ.
«Молекулярно-динамическое моделирование генерируют много данных, в диапазоне терабайт, и помогают выяснить стабильность молекулы белка, связанной с лекарством. Проанализировать их и определить, какие препараты могут работать внутри клетки, было непростой задачей», — говорит Мохаммад Афсар, бывший научный сотрудник проекта MRDG, в настоящее время постдок Техасского университета в Остине и первый автор исследования.
Работая с группой Сандипа Эсвараппы, доцента кафедры биохимии, команда Хусейна затем культивировала в лаборатории человеческие клетки, которые специфически продуцировали Nsp1, обрабатывала их монтелукастом и саквинавиром отдельно и обнаружила, что только монтелукаст способен спасти ингибирование синтеза белка Nsp1. Было обнаружено, что монтелукаст сильно и стабильно связывается с Nsp1, позволяя клеткам-хозяевам возобновить нормальный синтез белка.
Затем лаборатория Хусейна проверила действие препарата на живые вирусы в лаборатории уровня биологической безопасности 3 (BSL-3) Центра исследований инфекционных заболеваний (CIDR) МПК в сотрудничестве с Шашанком Трипати, доцентом CIDR, и его командой. Они обнаружили, что препарат способен снижать количество вирусов в инфицированных клетках в культуре.
«Исследование показало, что монтелукаст сократил госпитализацию пациентов с COVID-19, — говорит Хусейн, добавляя, что точные механизмы, с помощью которых он работает, все еще нуждаются в полном понимании.
Его команда планирует работать с химиками, чтобы посмотреть, смогут ли они изменить структуру препарата, чтобы сделать его более мощным против SARS-CoV-2. Они также планируют продолжить охоту за подобными препаратами с сильной противовирусной активностью.
Ученые так же сообщили, что экстракт лекарственного растения полыни однолетней препятствует репликации SARS-CoV-2.