Использование ослабленных живых вирусов в качестве вакцин является многообещающей стратегией снижения воздействия вирусных инфекционных заболеваний, таких как грипп. Однако традиционные живые ослабленные вирусные вакцины часто были ограничены из-за неоптимальной иммуногенности (способности вызывать иммунный ответ), соображений безопасности или громоздких производственных процессов и технологий. Кроме того, исчезновение иммунитета из-за быстрой эволюции вируса создает дополнительную проблему для традиционных вакцин против гриппа.
Результаты были опубликованы в журнале Nature Biotechnology.
Поскольку репликация вируса зависит от вирусно кодируемых белков, манипулирование стабильностью вирусных белков путем использования механизма деградации белка клетки-хозяина может представлять собой потенциальный подход к включению и выключению жизненного цикла вируса для разработки вакцины. Поэтому исследователи разработали химерные вирусы, нацеленные на протеолиз (PROTAC), путем слияния условно съемного домена, нацеленного на протеасомы (PTD), с вирусными белками гриппа.
PTD был разработан таким образом, чтобы содержать пептид, нацеленный на протеасому, и линкер сайта расщепления вируса травления табака (TEVcs). Она использовалась для селективной индукции протеасомной деградации представляющих интерес вирусных белков; однако линкер TEVcs может быть селективно расщеплен протеазой вируса травления табака (TEVp) для отделения вирусных белков от PTD, что избавляет их от деградации.
Соответственно, исследователи сконструировали геном вирусов гриппа А в TEVp-экспрессирующих стабильных клеточных линиях, сконструированных для производства вируса, чтобы ввести условно удаляемый PTD, создавая полностью инфекционные вирусы PROTAC, которые были аттенуированы вживую механизмом деградации белка хозяина при заражении.
На моделях мышей и хорьков вирусы PROTAC были достаточно ослаблены, но способны вызывать устойчивый и широкий гуморальный, слизистый и клеточный иммунитет. В результате они обеспечивали широкую защиту от гомологичных и гетерологичных вирусных инфекций.
“Эта технология вакцинации PROTAC также может быть полезна для создания живых ослабленных вакцин против других типов патогенов”, — сказал профессор Си.