Опубликованное в Трудах Национальной академии наук исследование выявило фермент под названием ACSS2 (ацетил-КоА-синтетаза 2) в качестве регулятора консолидации долговременных воспоминаний о страхе у грызунов. Выбивание гена ACSS2 или введение соединения-ингибитора ACSS2 короткого действия снижало способность мышей и крыс формировать долговременные воспоминания о страшных событиях.
“Наши результаты показывают, что ACSS2 является привлекательной мишенью для лечения прошлых травматических состояний памяти, включая ПТСР”, – сказал соавтор исследования Шелли Л. Бергер, доктор философии, профессор кафедры клеточной биологии и биологии развития Университета Дэниела С. Оча и директор Института эпигенетики в Пенсильвании.
Болезненные воспоминания – это факт жизни, но у некоторых людей травматические события врезаются в память настолько сильно, что вызывают хронический стресс и беспокойство, что приводит к психическим заболеваниям. Таким образом, исследователи в последние десятилетия начали искать биологические мишени, которые, будучи заблокированными или усиленными, могли бы ослабить стресс, связанный с травматическими воспоминаниями, или сделать их менее стойкими – без ущерба для общей памяти или способности к обучению в целом. Новое исследование стало первоначальной демонстрацией в экспериментах с грызунами того, что ACSS2 может быть одной из таких целей.
Работа ACSS2 как фермента заключается в катализе выработки ацетил-кофермента А (ацетил-КоА), небольшой молекулы, которая служит переносчиком в клетке ключевого кофактора, называемого ацетильной группой. Среди многих своих действий ацетил-КоА использует свою ацетильную полезную нагрузку для осуществления процесса, называемого ацетилированием гистонов, который контролирует активность генов, включая активность генов, необходимую для превращения новых временных воспоминаний в долговременные воспоминания. В предыдущих исследованиях лаборатория Бергера показала, что ACSS2, благодаря своей роли в ацетилировании гистонов, особенно важен для формирования долговременной пространственной памяти у взрослых мышей.
В новом исследовании ученые исследовали роль ACSS2 в формировании долговременных воспоминаний о страхе у взрослых мышей. Воспоминания о страхе в этом смысле – это воспоминания о неприятных инцидентах, которые изменяют поведение мыши.
Команда сначала разработала линию мышей, у которых ген ACSS2 был отключен. Они обнаружили, что отсутствие гена не ухудшало обычную кратковременную рабочую память или другие действия мыши, но значительно снижало силу долговременных воспоминаний, включая воспоминания о страхе. Исследователи также подтвердили снижение у этих мышей ацетилирования гистонов и изменений активности генов, обычно связанных с консолидацией долговременной памяти. Эти результаты убедительно подтверждают, что ACSS2 является идеальной мишенью для потенциального препарата для снижения стресса, связанного с травмой.
Затем команда ввела нормальным мышам и крысам, непосредственно до и после воздействия страха, соединение, которое ингибирует активность ACSS2, но действует всего несколько часов. По сравнению с грызунами, которых не лечили, обработанные грызуны проявляли значительно меньшее поведение страха при воздействии стимула 24 часа спустя, что указывает на то, что процесс консолидации долговременной памяти был частично заблокирован, когда был активен ингибитор ACSS2. Важно отметить, что действие ингибитора было специфичным для периодов, когда требуется новая активность генов – лекарства, вводимые вне окна консолидации, не влияли на силу сформированных воспоминаний.
Наконец, ученые использовали крысиную модель посттравматического стрессового расстройства, в которой крыс подвергали воздействию запаха хищника (кошачьей мочи) и тестировали неделю спустя на повышенные признаки беспокойства при воздействии запаха. И здесь присутствие ингибитора ACSS2 во время периода консолидации памяти уменьшало последующие признаки беспокойства у обработанных крыс по сравнению с контрольными крысами.
Результаты являются предварительными; для любого соединения, блокирующего ACSS2, потребуются годы дальнейших испытаний, включая обширные испытания на безопасность, прежде чем его можно будет одобрить регулирующими органами и продавать в качестве лекарственного средства. Но в принципе, такой препарат можно было бы использовать в течение нескольких часов сразу после травматического события, чтобы блокировать или ослабить формирование стойкой стрессовой памяти о событии.
Действительно, такой препарат может быть эффективен даже через много дней или даже лет после травматического события, в частности, во время лечения кого-то, страдающего рецидивирующим ПТСР, например, в психологической терапевтической обстановке.
“Процесс, очень похожий на консолидацию памяти, называемый реконсолидацией, происходит, когда мы вспоминаем событие, и, в принципе, блокирование этого процесса реконсолидации путем блокирования ацетилирования гистонов, которое его поддерживает, может терапевтически ослабить даже старые травматические воспоминания”, – сказал первый автор исследования Дези Александер, доктор философии. кандидат в лаборатории Бергера.
Исследователи также надеются, что этот подход может сработать при лечении зависимостей, которые, как и посттравматический стресс, представляют собой усвоенное поведение, закрепленное в памяти.