Рак возникает, когда клетки бесконтрольно растут и распространяются на другие органы в организме. Раковые клетки отличаются от нормальных клеток во многих отношениях. Одной из характеристик раковых клеток является их высокая адаптивность к различным условиям в организме и к медикаментозному лечению. По этой характеристике они напоминают стволовые клетки или клетки на ранней стадии созревания.
Дифференцировка — это терапевтическая стратегия, которая была успешно применена при лечении рака, передаваемого через кровь, но еще не при солидных опухолях. В журнале Oncogene исследовательская группа, возглавляемая профессором Мохаммедом Бентиресом-Алдж, сообщает о новых многообещающих результатах. Исследователи смогли использовать дифференцировку для лечения особенно агрессивного типа карциномы, называемого тройным негативным раком молочной железы.
«Здесь мы показываем, что можем превращать клетки рака молочной железы в менее вредные клетки, которые перестают расти», — говорит Бентирес-Элджей, руководитель группы в Департаменте биомедицины.
Двойная активность рецептора эстрогена
Гормон эстроген действует как сигнальная молекула в клетках, связываясь со своим родственным рецептором, рецептором эстрогена, вызывая тем самым ряд биологических эффектов. В нормальной молочной железе клетки, экспрессирующие рецептор эстрогена, являются зрелыми специализированными клетками молочной железы и не размножаются.
Напротив, во фракции раковых клеток молочной железы, которые экспрессируют рецептор эстрогена, значительно пролиферируют. Эти виды рака молочной железы называются эстроген-рецептор-положительным раком молочной железы и составляют около 75% всех случаев рака молочной железы. Поскольку они чувствительны к эстрогену, их можно лечить с помощью антиэстрогенной терапии, которая очень эффективна у пациентов.
Однако трижды негативный подтип рака молочной железы не чувствителен к эстрогенам или антиэстрогенам. Этот тип карциномы встречается в основном у женщин в пременопаузе и часто не имеет эффективных вариантов лечения. «Наша первоначальная идея состояла в том, чтобы индуцировать экспрессию рецепторов эстрогена, чтобы преобразовать тройной негативный рак молочной железы в положительный рак молочной железы с эстроген-рецепторами из-за более эффективных вариантов лечения, доступных для этого подтипа», — говорит ведущий автор исследования доктор Милица Вулин.
В сотрудничестве с Novartis исследовательская группа проверила более 9500 соединений на их эффективность в достижении этой цели. Они обнаружили, что соединения, показывающие наиболее многообещающие результаты, были ингибиторами важного белка клеточного цикла, называемого поло-подобной киназой 1 (PLK1). Ингибирование этого белка привело к желаемой повышенной экспрессии рецептора эстрогена. К удивлению исследователей, это не просто преобразовало трижды негативные клетки рака молочной железы в более управляемый тип раковых клеток. Он преобразовал их в клетки, похожие на нормальные клетки.
Последствия для лечения
«Понимание клеточных и молекулярных механизмов, определяющих рак, и того, чем эти механизмы отличаются от нормальных клеток, имеет решающее значение для разработки новых инновационных методов лечения, — говорит Бентирес-Алдж. — Результаты открывают новый путь для лечения тройного негативного рака молочной железы. Соединения, использованные в этом исследовании, уже проходят клинические испытания для лечения других типов рака, включая рак крови, рак легких и рак поджелудочной железы. Это подчеркивает возможность тестирования этих соединений в клиниках и при лечении рака молочной железы».
Особенно в эпоху иммунотерапии было высказано предположение, что «нормальные» клетки могут быть очищены иммунной системой, в то время как «раковые» клетки избегают уничтожения иммунными клетками. В будущем еще предстоит определить, можно ли сочетать дифференцировочную терапию с иммунотерапией.