Первая подсказка появилась, когда прошлые исследования обнаружили, что определенное генетическое изменение (мутация) присутствует у большинства людей с этим заболеванием. Эта генетическая мутация делает клетки, выстилающие кишечник, более уязвимыми к повреждениям. Однако загадка снова стала еще более загадочной, когда стало известно, что половина всех американцев имеют такую же генетическую мутацию, приводящую к риску, но менее чем у полумиллиона развивается болезнь Крона.
Опубликованное в журнале Nature новое исследование на мышах и в тканях человека впервые показало, что у здоровых людей иммунные защитники, называемые Т-клетками, выделяют белок, называемый ингибитором апоптоза 5 (API5), который сигнализирует иммунной системе прекратить атаку на клетки, выстилающие кишечник. Этот белок добавляет дополнительный уровень защиты от иммунного повреждения, поэтому даже у людей с мутацией может быть здоровый кишечник. Тем не менее, ученые также обнаружили, что норовирусная инфекция блокирует секрецию API5 Т-клетками у мышей, выведенных с формой болезни Крона у грызунов, при этом убивая клетки, выстилающие кишечник.
Результаты исследования, проведенного учеными из Медицинской школы Гроссмана Нью-Йоркского университета, подтверждают теорию о том, что API5 защищает большинство людей с мутацией от заболевания до тех пор, пока второй триггер, такой как норовирусная инфекция, не подтолкнет некоторых к порогу заболевания.
Норовирус – это распространенная инфекция, которая вызывает рвоту и диарею. Это также один из нескольких вирусов и бактерий, которые, как считается, вызывают начало заболевания у людей с болезнью Крона, но область не знает, почему.
В экспериментах, сосредоточенных на мышах, генетически модифицированных, чтобы иметь мутацию, связанную с болезнью Крона у людей, мыши, получившие инъекцию API5, выжили, в то время как половина необработанной группы умерла. Это подтвердило гипотезу о том, что белок защищает клетки кишечника, говорят авторы исследования. В тканях человека исследователи обнаружили, что у людей с болезнью Крона в тканях кишечника было от 5 до 10 раз меньше Т-клеток, продуцирующих API5, чем у людей без этого заболевания.
“Результаты нашего исследования помогают объяснить, почему генетические связи с болезнью Крона намного шире, чем фактическое число людей, страдающих этим заболеванием”, – поделтлся Шохей Койде, доктор философии
Эти результаты дают новое представление о ключевой роли, которую ингибитор апоптоза 5 играет при болезни Крона. Эта молекула может стать новой мишенью для лечения этого хронического аутоиммунного заболевания, с которым оказалось трудно справиться в долгосрочной перспективе.
По словам доктора Мацузава-Ишимото, научного сотрудника NYU Langone Health, современные методы лечения, которые работают путем подавления иммунной системы, подвергают пациентов высокому риску заражения и часто становятся менее эффективными после нескольких лет использования. Метод лечения, нацеленный на API5 может предотвратить эти проблемы.
В другой серии экспериментов исследователи создали органоподобные структуры из тканей, взятых у людей, у которых был положительный результат теста на мутацию. Примечательно, что эти структуры были сделаны только из клеток, выстилающих кишечник. Затем исследовательская группа ввела API5 в эти “мини-кишки” и обнаружила, что такое лечение защищает клетки, выстилающие кишечник. Кроме того, добавление продуцирующих API5 Т-клеток также защищало слизистую оболочку кишечника.
“Наше исследование показывает, что, когда норовирус заражает людей с ослабленной способностью вырабатывать ингибитор апоптоза 5, это склоняет чашу весов в сторону полномасштабного аутоиммунного заболевания”, – прокомментировал Кен Х. Кадвелл, доктор философии.
Эти данные помогают объяснить, почему генетические связи с болезнью Крона намного шире, чем фактическое число людей, страдающих этим заболеванием. Когда норовирус заражает людей с ослабленной способностью вырабатывать ингибитор апоптоза 5, это склоняет чашу весов в сторону полномасштабного аутоиммунного заболевания.
Доктор Кэдвелл предупреждает, что, хотя авторы исследования получили белок API5 из тканей человека, а не грызунов, остается неясным, можно ли безопасно вводить инъекционное лечение людям.
Далее исследовательская группа планирует изучить долгосрочные эффекты инъекций API5, чтобы лучше понять, может ли перспективное лечение эффективно справиться с болезнью Крона, которая может повторяться в течение длительного периода.