Исследование, проведенное группой исследователей во главе с Эми С. Ли, доктором философии, профессором биохимии и молекулярной медицины в Медицинской школе Кека Американского университета, опубликованное в журнале Nature Communications, предполагает, что этот препарат потенциально может предложить новый тип защиты от COVID-19, который может оставаться эффективным даже при появлении новых штаммов.
«Основная проблема в борьбе с SARS-CoV-2 заключается в том, что он постоянно мутирует и адаптируется, чтобы более эффективно заражать и размножаться в клетках-хозяевах», — сказал Ли. — Если мы будем продолжать гоняться за вирусом, это может стать довольно сложной и непредсказуемой задачей».
Роль GRP78 в распространении вирусов
В поисках более стабильного способа борьбы с COVID-19 Ли и ее коллеги из Медицинской школы Кека университета Калифорнии и Центра исследований и инноваций клиники Кливленда во Флориде начали изучать роль GRP78, ключевого клеточного белка-шаперона, который помогает регулировать сворачивание других клеточных белков. В то время как здоровым клеткам для нормального функционирования требуется доля GRP78, клеткам, находящимся в состоянии стресса, требуется больше GRP78, чтобы справиться. Исследователи Медицинской школы Кекав документе 2021 года показано, что, когда SARS-CoV-2 выходит на сцену, GRP78 перехватывается для работы в тандеме с другими клеточными рецепторами, чтобы доставить вирус SARS-CoV-2 внутрь клеток, где он затем может размножаться и распространяться.
Но остаются вопросы о том, является ли GRP78 «необходимым и необходимым» для репликации SARS-CoV-2 в клетках легких человека. Исследуя эпителиальные клетки легких человека, инфицированные SARS-CoV-2, исследовательская группа обнаружила, что по мере усиления вирусной инфекции инфицированные клетки вырабатывают более высокие уровни GRP78.
Сила ингибирования GRP78
Затем Ли и ее команда использовали специальный инструмент для РНК-мессенджеров, чтобы подавить выработку белка GRP78 в эпителиальных клетках легких человека в клеточной культуре, не прерывая другие клеточные процессы. Когда эти клетки позже были инфицированы SARS-CoV-2, они вырабатывали меньшее количество вирусного белка-шипа и выделяли гораздо меньше вируса для заражения других клеток, доказывая, что GRP78 необходим и необходим для репликации и производства вируса.
«Теперь у нас есть прямые доказательства того, что GRP78 является провирусным белком, который необходим для репликации вируса», — сказал Ли.
Чтобы дополнительно изучить, может ли нацеливание на GRP78 помочь в лечении COVID-19, исследователи протестировали недавно идентифицированный низкомолекулярный препарат, известный как HA15, на инфицированных клетках легких. Этот препарат, разработанный для применения против раковых клеток, специфически связывает GRP78 и подавляет его активность.
«Мы обнаружили, что этот препарат был очень эффективен в уменьшении количества и размера бляшек SARS-CoV-2, образующихся в инфицированных клетках, в безопасных дозах, которые не оказывали вредного воздействия на нормальные клетки», — сказала Ли.
Затем исследователи протестировали HA15 в организме мышей, которые были генетически модифицированы для экспрессии рецептора SARS-CoV-2 человека и инфицированы SARS-CoV-2, обнаружив, что препарат значительно снижает вирусную нагрузку в легких.
Препараты, нацеленные на GRP78
Отдельно Ли и ее коллеги из Медицинской школы Кека изучают эффективность HA15 при раке, а также другого ингибитора GRP78, YUM70, в сотрудничестве с исследователями из Мичиганского университета. Они обнаружили, что HA15 и YUM70 могут подавлять выработку мутантных белков KRAS — распространенной мутации, которая имеет тенденцию сопротивляться медикаментозному лечению, — и снижать жизнеспособность раковых клеток, несущих такие мутации при раке поджелудочной железы, легких и толстой кишки. Эти результаты, опубликованные в журнале Neoplasia, предполагают, что нацеливание на GRP78 может помочь в борьбе с этими смертельными видами рака.
Это основные исследования, подтверждающие принцип; необходимы дальнейшие исследования, включая клинические испытания, чтобы установить, что HA15 и YUM70 безопасны и эффективны для применения у людей. Эти и другие ингибиторы GRP78 в настоящее время тестируются в качестве методов лечения как COVID-19, так и рака. По словам Ли, эти препараты также могут оказаться полезными для лечения будущих коронавирусов, проникновение и репликация которых зависят от GRP78.