Раковые клетки нуждаются в питательных веществах для выживания и роста. Одна из важнейших молекул, чувствительных к питательным веществам, в клетке называется mTORC1. Его часто называют главным регулятором роста клеток, он позволяет клеткам воспринимать различные питательные вещества и тем самым расти и размножаться. Когда питательные вещества ограничены, клетки отключают каскад восприятия питательных веществ и отключают mTORC1.
Хотя известно, что mTORC1 гиперактивен при раке толстой кишки, ключевой вопрос заключается в том, перехватывают ли опухоли толстой кишки пути восприятия питательных веществ, чтобы запустить главный регулятор.
“При раке толстой кишки, когда вы уменьшаете количество питательных веществ, доступных в опухолях, клетки не знают, что делать. Без необходимых для роста питательных веществ они переживают своего рода кризис, который приводит к массовой гибели клеток”, – говорит Ятрик М. Шах, доктор философии, старший автор, Гораций В. Дэвенпорт, профессор физиологии Мичиганского медицинского университета.
Исследователи обнаружили на клетках и мышах, что диета с низким содержанием белка блокирует сигнальный путь питательных веществ, который запускает главный регулятор роста рака. Результаты опубликованы в журнале Gastroenterology.
Регулятор, mTORC1, контролирует, как клетки используют сигналы питания для роста и размножения. Он очень активен при раке со специфическими мутациями и, как известно, вызывает резистентность рака к стандартным методам лечения. Диета с низким содержанием белка и, в частности, сокращение двух ключевых аминокислот изменили пищевые сигналы через комплекс под названием GATOR.
GATOR1 и GATOR2 работают вместе, чтобы сохранить mTORC1 в бизнесе. Когда в клетке много питательных веществ, GATOR2 активирует mTORC1. При недостатке питательных веществ GATOR1 деактивирует mTORC1. Ограничение определенных аминокислот блокирует передачу сигналов этого питательного вещества.
Предыдущие попытки блокировать mTORC были направлены на подавление его сигналов, вызывающих рак. Но эти ингибиторы вызывают значительные побочные эффекты, и когда пациенты перестают их принимать, рак возвращается. Исследование предполагает, что блокирование пути поступления питательных веществ путем ограничения аминокислот с помощью диеты с низким содержанием белка предлагает альтернативный способ остановить mTORC.
“Мы знали, что питательные вещества играют важную роль в регуляции mTORC, но мы не знали, как они напрямую сигнализируют о mTORC. Мы обнаружили, что путь передачи сигналов от питательных веществ так же важен для регуляции mTORC, как и путь передачи сигналов от онкогенов”, – сказал первый автор исследования Сумит Соланки, доктор философии, научный сотрудник Онкологического центра Рогеля.
Исследователи подтвердили свои выводы на клетках и мышах, где они увидели, что ограничение аминокислот останавливает рост рака и приводит к увеличению гибели клеток. Они также изучили биопсии тканей у пациентов с раком толстой кишки, которые подтвердили, что высокие маркеры mTORC коррелируют с большей устойчивостью к химиотерапии и худшими исходами. Соланки сказал, что это может дать возможность направить лечение пациентов с этим маркером.
“Диета с низким содержанием белка не будет самостоятельным лечением. Это должно сочетаться с чем-то другим, например, с химиотерапией”, – сказал Соланки.
Риск, связанный с диетой с низким содержанием белка, заключается в том, что люди с раком часто испытывают мышечную слабость и потерю веса, что может усугубить ограничение белка.
“Длительное сидение больных раком на диете с дефицитом белка не является идеальным. Но если вы сможете найти ключевые окна – например, в начале химиотерапии или облучения – когда пациенты могут перейти на низкобелковую диету в течение недели или двух, мы потенциально можем повысить эффективность этих методов лечения “, – сказал Шах.
Дальнейшие исследования уточнят эту концепцию терапевтического окна для ограничения аминокислот. Исследователи также будут стремиться понять, как эти пути создают устойчивость к лечению и может ли ингибитор блокировать аллигаторные комплексы.