“Высокое кровяное давление почти всегда приводит к ослаблению работы сердца», — говорит доктор Энно Клюсманн, руководитель лаборатории якорной сигнализации в Центре Макса Дельбрюка и ученый из Немецкого центра сердечно-сосудистых исследований (DJK).
По словам Клюсманна, поскольку сердцу приходится работать при более высоком давлении, орган пытается укрепить свой левый желудочек. В конечном итоге это приводит к утолщению сердечной мышцы, известному как гипертрофия сердца, что может привести к сердечной недостаточности, что значительно снижает ее насосную способность. Однако этого не происходит у пациентов с гипертонией с короткими пальцами и мутантными генами PDE3A.
“По причинам, которые сейчас частично, но еще не полностью поняты, их сердца, по всей вероятности, невосприимчивы к повреждениям, которые обычно возникают в результате высокого кровяного давления”, – говорит Клюсманн.
Команда, в которую вошли 43 других исследователя из Берлина, Бохума, Гейдельберга, Касселя, Лимбурга, Любека, Канады и Новой Зеландии, недавно опубликовала свои выводы о защитных эффектах генной мутации – и почему эти открытия могут изменить способ лечения сердечной недостаточности в будущем.
Две мутации с одинаковым эффектом
Ученые провели свои тесты на людях с гипертонией и синдромом брахидактилии (HTNB), то есть с высоким кровяным давлением и аномально короткими пальцами, а также на моделях крыс и клетках сердечной мышцы. Клетки были выращены из специально сконструированных стволовых клеток, известных как индуцированные плюрипотентные стволовые клетки. Перед началом тестирования исследователи изменили ген PDE3A в клетках и животных, чтобы имитировать мутации HTNB.
“Мы столкнулись с ранее неизвестной мутацией гена PDE3A у обследованных нами пациентов, — сообщает Беринг. — Предыдущие исследования всегда показывали, что мутация в ферменте находится за пределами каталитического домена, но теперь мы обнаружили мутацию прямо в центре этого домена”.
Удивительно, но обе мутации имеют одинаковый эффект, поскольку они делают фермент более активным, чем обычно. Эта гиперактивность усиливает деградацию одной из важных сигнальных молекул клетки, известной как цАМФ (циклический аденозинмонофосфат), которая участвует в сокращении клеток сердечной мышцы. Возможно, что эта модификация гена – независимо от его местоположения – заставляет две или более молекул PDE3A группироваться вместе и, таким образом, работать более эффективно.
“Мы наблюдали, что PDE3A не только становится более активным, но и что его концентрация в клетках сердечной мышцы уменьшается. Возможно, что первое может быть объяснено олигомеризацией — механизмом, в котором участвуют по крайней мере две молекулы фермента, работающие вместе. В этом случае возможно удастся разработать стратегии, которые искусственно инициируют локальную олигомеризацию, имитируя таким образом защитный эффект для сердца”, — комментируют ученые.
Но прежде чем это может произойти, по его словам, необходимо пролить больше света на защитные эффекты мутации.