Механизм вызывает гиперчувствительность в части мозга, называемой передней поясной извилиной, или ACC, и знание этого механизма определяет потенциальную терапевтическую мишень для лечения депрессии, вызванной хронической болью.
“Хроническая боль – это серьезная, нерешенная проблема со здоровьем, которая влияет на качество жизни, – сказал Ли, доцент кафедры анестезиологии и периоперационной медицины Университета Алабамы в Бирмингеме. – К сожалению, у пациентов, страдающих хронической болью, ограничены эффективные варианты лечения”.
Исследование было сосредоточено на белке под названием Tiam1, который модулирует активность других белков, которые помогают строить или разрушать цитоскелет клеток. В частности, исследовательские группы Ли и Толиаса, профессора Медицинского колледжа Бейлора, Хьюстон, штат Техас, обнаружили, что хроническая боль на мышиной модели приводит к активации Tiam1 в пирамидальных нейронах ACC, что приводит к увеличению числа шипов на нервных дендритах. Дендриты – это древовидные придатки, прикрепленные к телу нейрона, которые получают сообщения от других нейронов.
Эта более высокая плотность позвоночника увеличивала количество связей и силу этих связей между нейронами, изменение, известное как синаптическая пластичность. Эти увеличения вызывали гиперчувствительность и были связаны с депрессией на мышиной модели. Изменение количества и силы связей в модели с помощью антагониста Tiam1 избавило мышей от депрессии и уменьшило гиперчувствительность нейронов.
Чтобы показать, что Tiam1 в ACC модулирует депрессивное поведение, вызванное хронической болью, исследователи использовали молекулярные ножницы для удаления Tiam1 из возбуждающих нейронов переднего мозга мышей. Эти мыши были жизнеспособными и фертильными, у них не было серьезных изменений, и они по-прежнему проявляли гиперчувствительность к хронической боли. Поразительно, однако, что эти мыши с условным нокаутом Tiam1 не проявляли депрессивного или тревожного поведения в пяти различных тестах, которые измеряют депрессию или беспокойство.
Когда исследователи специально удалили Tiam1 из нейронов ACC, они обнаружили те же результаты, что и при более широком удалении переднего мозга. Таким образом, Tiam1, экспрессируемый в нейронах ACC, по-видимому, специфически опосредует депрессивное поведение, вызванное хронической болью.
Другие исследования установили, что основной причиной депрессии и тревожных расстройств, вызванных стрессом, являются изменения в синаптических связях в областях мозга, участвующих в регуляции настроения, включая префронтальную кору, гиппокамп и миндалину. Ли и Толиас обнаружили сходные изменения в дендритных нейронах в ACC для депрессивного поведения, вызванного хронической болью – они увидели значительное увеличение плотности дендритных корешков и признаки увеличения цитоскелета. Это сопровождалось увеличением количества белков NMDA-рецепторов и увеличением амплитуд NMDA-токов в нейронах ACC, что связано с гиперактивностью.
“Наша работа демонстрирует критическую роль Tiam1 в патофизиологии нарушения регуляции настроения, вызванного хронической болью, и устойчивых антидепрессантоподобных эффектов кетамина, что делает его потенциальной терапевтической мишенью для лечения сопутствующих расстройств настроения при хронической боли”, – сказал Ли.