Рак печени является шестой по распространенности формой рака и третьей по значимости причиной смертности от рака во всем мире. Он в первую очередь возникает из-за взаимодействия факторов окружающей среды и метаболических стрессоров, таких как ожирение, вирусный гепатит и стеатогепатит, который характеризуется жировым и воспаленным образованием печени.
Эти стрессоры оказывают вредное воздействие на печень, вызывая гибель гепатоцитов, основного типа клеток печени. Затем гибель клеток провоцирует воспалительную реакцию, сигнализируя печени о регенерации гепатоцитов. Однако это резкое стремление к клеточной пролиферации также увеличивает шансы роста опухоли.
Исследование, недавно опубликованное в Journal of Hepatology, возглавляли старшие авторы Майкл Карин, доктор философии, заслуженный профессор фармакологии и патологии в медицинской школе Калифорнийского университета в Сан-Диего, и Бенджамин К. Яден, доктор философии, заместитель вице-президента по новым методам лечения диабета и внешним инновациям в Eli Lilly.
Уровни ATF4 обычно низкие в здоровых клетках, но повышаются, когда клетка испытывает стресс. Чтобы изучить его роль в прогрессировании рака печени, исследователи разработали модель мыши с гепатоцитами с дефицитом ATF4. Затем мыши подвергались воздействию различных стрессоров, способствующих повреждению печени и образованию опухоли.
Исследователи обнаружили, что у мышей с дефицитом ATF4 чаще наблюдались гибель клеток гепатоцитов, воспаление, компенсаторная клеточная пролиферация и ускоренное развитие рака печени. Это наводит на мысль, что ATF4 каким-то образом защищает от рака печени.
Дальнейшие эксперименты под руководством постдокторанта Фэн Хэ, доктора философии, подтвердили, что ATF4 способствует экспрессии SLC7A11, белка, который помогает поддерживать гомеостаз гепатоцитов. Затем SLC7A11 помог подавить определенный тип клеточной гибели, называемый ферроптозом. Уменьшая количество ферроптоза, ось ATF4-SLC7A11 защищает гепатоциты и замедляет прогрессирование от повреждения печени до рака печени.
“Наше исследование предполагает, что ферроптоз может быть наиболее распространенной формой гибели гепатоцитов, которая приводит к воспалению, компенсаторной пролиферации и раку печени”, — сказала Карин.
Исследователи полагают, что результаты могут вдохновить на новые клинические стратегии профилактики заболеваний печени и рака.