Результаты исследования были опубликованы в журнале Nature Medicine 19 апреля.
Примерно в 1 из 10 случаев рассеянного склероза организм начинает вырабатывать особый набор антител против собственных белков за несколько лет до появления симптомов. Эти аутоантитела, по-видимому, связываются как с клетками человека, так и с обычными патогенами, что, возможно, объясняет иммунные атаки на головной и спинной мозг, которые являются отличительной чертой рассеянного склероза.
Рассеянный склероз может привести к разрушительной потере двигательного контроля, хотя новые методы лечения могут замедлить прогрессирование заболевания и, например, сохранить способность пациента ходить. Ученые надеются, что аутоантитела, которые они обнаружили, однажды будут обнаружены с помощью простого анализа крови, что даст пациентам фору в получении лечения.
«За последние несколько десятилетий в этой области произошел сдвиг в сторону более раннего и агрессивного лечения рассеянного склероза с помощью новых, более мощных методов лечения», — сказал невролог UCSF Майкл Уилсон, доктор медицинских наук, старший автор статьи. «Такой диагностический результат делает такое раннее вмешательство более вероятным, давая пациентам надежду на лучшую жизнь».
Считается, что аутоиммунные заболевания, такие как рассеянный склероз, частично возникают в результате редких иммунных реакций на распространенные инфекции.
В 2014 году Уилсон объединил усилия с Джо ДеРиси, доктором философии, президентом Chan Zuckerberg Biohub SF и старшим автором статьи, чтобы разработать лучшие инструменты для разоблачения виновников аутоиммунных заболеваний. Они взяли метод, в котором вирусы спроектированы так, чтобы отображать кусочки белков в виде флагов на своей поверхности, называемую фаговым дисплеем иммунопреципитации секвенирования (PhIP-Seq), и дополнительно оптимизировали его для скрининга человеческой крови на аутоантитела.
PhIP-Seq обнаруживает аутоантитела к более чем 10 000 белков человека, что достаточно для исследования практически любого аутоиммунного заболевания. В 2019 году они успешно использовали его, чтобы обнаружить редкое аутоиммунное заболевание, которое, по-видимому, возникло из рака яичек.
Рассеянным склерозом страдают более 900 000 человек в США. Его ранние симптомы, такие как головокружение, спазмы и усталость, могут напоминать другие состояния, и диагностика требует тщательного анализа МРТ головного мозга.
Система отображения фагов, рассуждали ученые, может выявить аутоантитела, стоящие за иммунными атаками рассеянного склероза, и создать новые возможности для понимания и лечения заболевания. Проект был инициирован первыми соавторами Колином Замечником, доктором философии, постдокторантом в лабораториях ДеРизи и Уилсона; и Гэвин Сова, доктор медицины, магистр наук, бывший студент-медик Калифорнийского университета в Сан-Франциско, а ныне ординатор по внутренним болезням в Северо-Западном университете.
Они сотрудничали с Митчем Валлином, доктором медицины, магистром здравоохранения из Университета Мэриленда и старшим автором статьи, для поиска аутоантител в крови людей с рассеянным склерозом. Эти образцы были получены из хранилища сывороток Министерства обороны США, в котором хранится кровь, взятая у военнослужащих, когда они подают заявление на вступление в армию.
Группа проанализировала кровь 250 пациентов с рассеянным склерозом, собранную после постановки диагноза, а также образцы, взятые пятью или более годами ранее, когда они вступили в армию. Исследователи также рассмотрели сопоставимые образцы крови 250 здоровых ветеранов.
Из-за большого количества испытуемых и времени до и после взятия образцов это была «феноменальная когорта людей, на которых можно было посмотреть, чтобы увидеть, как этот вид аутоиммунитета развивается в течение клинического начала этого заболевания», — сказал Замечник.
Используя всего одну тысячную миллилитра крови из каждого момента времени, ученые думали, что они увидят скачок аутоантител при появлении первых симптомов рассеянного склероза. Вместо этого они обнаружили, что 10% пациентов с рассеянным склерозом имели поразительное количество аутоантител за несколько лет до постановки диагноза.
Дюжина или около того аутоантител придерживались химического паттерна, который напоминал тот, который обнаружен в обычных вирусах, включая вирус Эпштейна-Барр (ВЭБ), который инфицирует более 85% всех людей, но был отмечен в предыдущих исследованиях как способствующая причина рассеянного склероза.
За несколько лет до постановки диагноза у этой подгруппы пациентов с рассеянным склерозом были другие признаки иммунной войны в головном мозге. Ахмед Абдельхак, доктор медицинских наук, соавтор статьи и научный сотрудник лаборатории UCSF Ари Грина, доктора медицины, обнаружил, что у пациентов с этими аутоантителами был повышен уровень нейрофиламентного света (Nfl), белка, который высвобождается при разрушении нейронов.
Возможно, предположили исследователи, иммунная система ошибочно принимала дружественные человеческие белки за какого-то вирусного врага, что приводило к пожизненному рассеянному склерозу.
«Когда мы анализируем здоровых людей с помощью нашей технологии, каждый выглядит уникальным, со своим собственным отпечатком иммунологического опыта, как снежинка», — сказал ДеРиси. «Именно тогда, когда иммунологическая подпись человека выглядит как у кого-то другого, и они перестают быть похожими на снежинки, мы начинаем подозревать, что что-то не так, и это то, что мы обнаружили у этих пациентов с рассеянным склерозом».
Чтобы подтвердить свои выводы, команда проанализировала образцы крови пациентов в исследовании UCSF ORIGINS. У всех этих пациентов были неврологические симптомы, и у многих, но не у всех, был диагностирован рассеянный склероз.
Опять же, 10% пациентов в исследовании ORIGINS, у которых был диагностирован рассеянный склероз, имели тот же паттерн аутоантител. Паттерн был на 100% прогностическим для диагноза рассеянного склероза. Как в группе Министерства обороны, так и в группе ORIGINS у каждого пациента с таким паттерном аутоантител был рассеянный склероз.
«Диагноз рассеянного склероза не всегда прост, потому что у нас не было биомаркеров, специфичных для заболевания», — сказал Уилсон. «Мы рады, что у нас есть что-то, что может дать больше диагностической определенности на ранней стадии, чтобы провести конкретную дискуссию о том, следует ли начинать лечение для каждого пациента».
Остается много вопросов о рассеянном склерозе, начиная от того, что вызывает иммунный ответ у некоторых пациентов с рассеянным склерозом, и заканчивая тем, как болезнь развивается у остальных 90% пациентов. Но исследователи считают, что теперь у них есть окончательный признак того, что рассеянный склероз назревает.
«Представьте себе, если бы мы могли диагностировать рассеянный склероз до того, как некоторые пациенты попадут в клинику», — сказал Стивен Хаузер, доктор медицинских наук, директор Института неврологии Вейля Калифорнийского университета в Сан-Франциско и старший автор статьи. «Это повышает наши шансы перейти от подавления к излечению».