Ричард Уайт, врач-ученый Программы биологии и генетики рака в SKI поясняет: “Гены, которые определяют, как у людей развиваются пальцы, похожи на те, которые определяют, как у рыб появляются плавники. Эта генная программа была глубоко сохранена на протяжении всей эволюции”.
Доктор Уайт и его команда используют эту эволюционную взаимосвязь, чтобы решить давнюю загадку человеческой меланомы: почему некоторые случаи смертельного рака кожи формируются только на руках или ногах—и нигде больше? Этот тип рака кожи, называемый акральной меланомой, может быть особенно агрессивным.
До сих пор ученые не до конца понимали, что отличает акральную меланому от более распространенной кожной разновидности, которая обычно поражает лицо, туловище или спину.
По словам доктора Уайта, исследования его лаборатории показывают, что именно определенная программа этих генов, называемая позиционной идентичностью, определяет, почему рак возникает в этих местах.
Результаты, о которых было сообщено в журнале Nature, имеют широкие последствия для того, как ученые понимают развитие рака и даже как следует лечить отдельных пациентов с этой формой меланомы.
Путешествие команды к открытию началось с одного пациента—женщины с акральной меланомой, которая лечилась в Мемориальном онкологическом центре Слоана Кеттеринга (MSK) более десяти лет назад. Когда врачи проанализировали генетику ее опухоли, они узнали, что у нее было изменение ДНК в гене под названием CRKL (произносится как “треск”). Это была необычная находка. Меланомы в других частях тела обычно имеют изменения ДНК в другом гене, BRAF.
Джошуа Вайс, доктор медицинских наук, студент из Белой лаборатории, интересовался, почему опухоли меланомы в одной части тела, как правило, имеют изменения BRAF, но акральные опухоли в руках и ногах имеют изменения CRKL. За ответом он обратился к рыбкам данио, которых Белая лаборатория использовала для изучения меланомы, потому что рыбы прозрачны, а их генами легко манипулировать.
Вайс сконструировал рыбок данио так, чтобы они содержали либо дополнительные гены CRKL, либо мутантный ген BRAF. Через несколько месяцев он заметил кое-что интригующее: у большинства рыб с генами CRKL опухоли развивались на плавниках, а не на теле. Примечательно, что гены CRKL вели себя у рыб точно так же, как и у их пациента.
Именно тогда команда начала фокусироваться на эволюционной взаимосвязи между рыбьими плавниками и человеческими руками и ногами. Люди и другие четвероногие животные известны как тетраподы. Конечности четвероногих развились из рыбьих плавников около 425 миллионов лет назад—когда обитающие в воде существа делали свои первые робкие шаги на сушу.
Недавние исследования показали, что гены, ответственные за создание конечностей четвероногих, такие же, как и те, которые строят плавники рыб. “Эта общая эволюционная история помогает объяснить, как можно взять ген рака человека, поместить его в рыбу и заставить ее вызывать рак в том же месте, что и у человека”, – говорит Вайс.
Может ли CRKL вызывать рак конечностей, потому что он взаимодействует с генами HOX, определяющими позиционную идентичность конечностей? HOX-гены хорошо известны тем, что влияют на развитие плана тела организма у широкого спектра видов-от рыб до плодовых мух и людей. Они помогают определить, что плавники рыбы формируются, например, на теле, а не на голове. Это казалось вполне вероятным. Чтобы выяснить это, они провели дальнейшие эксперименты, в которых использовали инструмент редактирования генома CRISPR, чтобы прервать эту программу позиционной идентификации конечностей. Это вмешательство предотвратило развитие акральной меланомы даже у рыб с амплифицированным геном CRKL.
Это последнее исследование усиливает растущую осведомленность ученых о том, почему мутации ДНК сами по себе не всегда приводят к раку. В предыдущем исследовании, опубликованном ранее в этом году, доктор Уайт и его коллеги из SKI показали, что способность мутации BRAF в клетке вызывать меланому зависит от состояния развития этой клетки.
В настоящее время лаборатория находится в процессе скрининга лекарств, которые могут блокировать эти позиционные сигналы. План состоит в том, чтобы сделать их доступными для их первоначальной пациентки с акральной меланомой, если у нее возникнет рецидив.
Так же о новом методе лечения рака кожи сообщили ученые из Австрии.