Синдром Вернера и синдром прогерии Хатчинсона-Гилфорда являются двумя примерами редких генетических нарушений, известных как прогероидные синдромы, которые вызывают признаки преждевременного старения у детей и молодых людей. Пациенты с прогероидными синдромами имеют патологии и симптомы, которые часто связаны со старением, включая остеопороз, катаракту, болезни сердца и диабет II типа.
Это старение характеризуется постепенной потерей ядерной архитектуры и лежащей в основе тканеспецифичной генетической программы, но причины неясны. Ученые обнаружили потенциальную новую мишень для лечения этих синдромов путем предотвращения потери ядерной архитектуры.
Мишень известна как РНК с длинными вкраплениями ядерного элемента-1 (L1), семейство повторяющихся последовательностей, на долю которых приходится около 17-20% генома млекопитающих и функции которых в значительной степени неизвестны. Плотно упакованная архитектура ДНК, известная как гетерохроматин, делает эти последовательности неактивными. Существуют доказательства того, что истощение гетерохроматина при нормальном старении связано с их активацией.
“Основываясь на теоретических соображениях, мы предположили, что молекулярное взаимодействие между РНК L1 и специфическим ферментом, контролирующим стабильность гетерохроматина, может быть причиной преждевременного старения при синдромах прогерии”, — говорит научный сотрудник Университета науки и технологий короля Абдаллы (KAUST) Франческо Делла Валле.
Исследования секвенирования, проведенные KAUST и американскими командами, выявили более высокую экспрессию РНК L1 в клетках, собранных у людей с прогероидными синдромами. Дальнейшие исследования показали, что повышенная экспрессия РНК L1 ответственна за дезактивацию фермента, известного как SUV39H1, что приводит к потере гетерохроматина и изменениям в экспрессии генов, которые способствуют старению клеток.
Исследователи смогли заблокировать экспрессию РНК L1 и обратить вспять процесс старения в клетках, взятых у пациентов с прогероидными синдромами, и у мышей, генетически модифицированных для имитации преждевременного старения. Они сделали это, используя короткие синтетические нуклеотидные цепочки, называемые антисмысловыми олигонуклеотидами (ASO), специфически нацеленные и приводящие к деградации РНК L1. Их L1 ASO был модифицирован, чтобы улучшить его способность проникать в клетки и оставаться стабильным внутри них.
«Блокирование РНК L1 в клетках восстанавливало гетерохроматин и противодействовало генам, связанным со старением. L1 ASOs также продлил продолжительность жизни мышей, страдающих прогерией», — прокомментировали ученые.
Дальнейшие исследования должны будут определить, могут ли другие механизмы, действующие параллельно с ингибированием SUV39H1, нарушать стабильность гетерохроматина при синдромах прогерии.
Учитывая сходство между прогероидными синдромами и заболеваниями, связанными с хронологическим старением, нацеливание на РНК LINE-1 может быть эффективным способом лечения прогероидных синдромов, а также других возрастных заболеваний, характеризующихся аберрантной экспрессией LINE-1, таких как нейродегенеративные, метаболические и сердечно-сосудистые расстройства и рак. Это исследование открывает путь к новым стратегиям, которые могут помочь увеличить продолжительность жизни человека.