Новое научное исследование позволяет понять, как фермент, который помогает регулировать старение и другие метаболические процессы, получает доступ к нашему генетическому материалу для модуляции экспрессии генов в клетке. Команда, возглавляемая исследователями из Пенсильванского университета, создала изображения фермента сиртуина, связанного с нуклеосомой — плотно упакованным комплексом ДНК и белков, называемых гистонами, — показывающие, как фермент перемещается по комплексу нуклеосом для доступа как к ДНК, так и к гистоновым белкам, и разъясняющие, как он функционирует у людей и других животных.
Статья с описанием результатов была опубликована в журнале Science Advances.
Сиртуины — это тип фермента, обнаруживаемого в организмах, начиная от бактерий и заканчивая человеком, которые играют важную роль в старении, обнаружении повреждений ДНК и подавлении опухолей при различных видах рака. Из-за этих разнообразных функций фармацевтические компании изучают их потенциал для биомедицинских применений. Много усилий было сосредоточено на способности некоторых сиртуинов снижать экспрессию генов путем удаления химического флага из гистоновых белков.
“Мы визуализировали фермент сиртуина под названием SIRT6 на его физиологически значимом субстрате — всей нуклеосоме, — сказал Жан-Пол Армаш, доцент кафедры биохимии и молекулярной биологии Пенсильванского государственного университета и автор статьи. — И мы обнаружили, что SIRT6 взаимодействует с несколькими частями нуклеосомы, а не только с гистоном, где должен быть изменен ацетильный флаг”.
Используя мощный метод визуализации, называемый криоэлектронной микроскопией, с помощью инструментов криоэлектронного микроскопического центра Пенсильванского государственного университета, Национального института рака и Тихоокеанского Северо-Западного крио-ЭМ-центра, исследователи определили, как SIRT6 позиционирует себя в нуклеосоме, чтобы удалить ацетильную группу из положения K9 на гистоне под названием H3. Последующие биохимические эксперименты — в сотрудничестве с лабораторией Крейга Питерсона в Медицинской школе Массачусетского университета имени Чана — помогли подтвердить их результаты.
Исследователи обнаружили, что SIRT6 связывается с нуклеосомой, используя тип соединения, называемый “аргининовым якорем”. Этот тип связывания, описанный лабораторией Тана в 2014 году, используется различными белками, которые нацелены на особенно кислотный участок на поверхности нуклеосомы. В этом случае структурная особенность SIRT6, называемая удлиненной петлей, располагается в углублении кислотного слоя, что-то вроде трубы, лежащей в канаве.
“SIRT6 связывается с частично развернутой нуклеосомой, при этом ДНК смещается с конца нуклеосомы, — сказал Армаш. — Это обнажает положение K56, и вполне возможно, что SIRT6 может существенно наклониться, чтобы достичь этого положения. Мы хотели бы подтвердить эту гипотезу в будущем. Мы также надеемся изучить, как SIRT6 работает наряду с другими ферментами, и лучше понять его роль в реакции на повреждение ДНК”.