Новое исследование, проведенное Массачусетским технологическим институтом и Институтом рака Дана-Фарбер, определило одну стратегию, которая помогает этим предраковым клеткам избежать иммунного обнаружения. Исследователи обнаружили, что на ранней стадии развития рака толстой кишки клетки, которые включают ген под названием SOX17, могут стать практически невидимыми для иммунной системы.
Если ученые смогут найти способ блокировать функцию SOX17 или путь, который он активирует, это может предложить новый способ лечения рака на ранних стадиях до того, как он вырастет в более крупные опухоли, говорят исследователи.
«Активация программы SOX17 на самых ранних стадиях формирования колоректального рака является критически важным шагом, который защищает предраковые клетки от иммунной системы. Если мы сможем ингибировать программу SOX17, мы сможем лучше предотвратить рак толстой кишки, особенно у пациентов, склонных к развитию полипов толстой кишки», — говорит Омер Йылмаз, доцент биологии Массачусетского технологического института, член Института интегративных исследований рака им. Коха Массачусетского технологического института и один из старших авторов исследования.
Джудит Агудо, главный исследователь в Институте рака Дана-Фарбер и доцент Гарвардской медицинской школы, также является старшим автором исследования, опубликованного в журнале Nature.
Ведущим автором статьи является научный сотрудник Массачусетского технологического института Норихиро Гото. Среди других соавторов — Тайлер Джекс, профессор биологии и член Института Коха Массачусетского технологического института; бывший постдок Джекса Питер Уэсткотт, который сейчас является доцентом в лаборатории Колд-Спринг-Харбор; и постдок Массачусетского технологического института Саори Гото.
Рак толстой кишки обычно возникает в долгоживущих клетках, называемых стволовыми клетками кишечника, чья работа заключается в постоянной регенерации слизистой оболочки кишечника. В течение своей долгой жизни эти клетки могут накапливать раковые мутации, которые приводят к образованию полипов, типа предракового роста, который в конечном итоге может стать метастатическим раком толстой кишки.
Чтобы узнать больше о том, как эти предраковые опухоли уклоняются от иммунной системы, исследователи использовали технику, которую они ранее разработали для выращивания мини-опухолей толстой кишки в лабораторной чашке, а затем имплантировали их мышам. В этом случае исследователи спроектировали опухоли так, чтобы они экспрессировали мутировавшие версии связанных с раком генов Kras, p53 и APC, которые часто встречаются при раке толстой кишки человека.
После того, как эти опухоли были имплантированы мышам, исследователи наблюдали резкое увеличение экспрессии SOX17 в опухолях. Этот ген кодирует транскрипционный фактор, который в норме активен только во время эмбрионального развития, когда он помогает контролировать развитие кишечника и образование кровеносных сосудов.
Эксперименты исследователей показали, что когда SOX17 включается в раковых клетках, он помогает клеткам создавать иммуносупрессивную среду. Одним из его эффектов является то, что SOX17 не позволяет клеткам синтезировать рецептор, который обычно обнаруживает гамма-интерферон, молекулу, которая является одним из основных орудий иммунной системы против раковых клеток.
Без этих гамма-рецепторов интерферона раковые и предраковые клетки могут просто игнорировать сигналы иммунной системы, которая обычно направляет их на запрограммированную клеточную гибель.
«Одна из основных ролей SOX17 заключается в том, чтобы отключить сигнальный путь гамма-интерферона в клетках колоректального рака и в клетках предраковой аденомы. Отключая передачу сигналов гамма-рецепторов интерферона в опухолевых клетках, опухолевые клетки становятся скрытыми от Т-клеток и могут расти в присутствии иммунной системы», — говорит Йылмаз.
Без гамма-сигнализации интерферона раковые клетки также минимизируют выработку молекул, называемых белками MHC, которые отвечают за отображение раковых антигенов иммунной системе. Нечувствительность клеток к гамма-интерферону также не позволяет им вырабатывать иммунные молекулы, называемые хемокинами, которые обычно рекрутируют Т-клетки, которые помогают уничтожить раковые клетки.
Когда исследователи создали органоиды опухолей толстой кишки с нокаутированным SOX17 и имплантировали их мышам, иммунная система смогла атаковать эти опухоли гораздо более эффективно. Это говорит о том, что предотвращение выключения раковых клеток SOX17 может предложить способ лечения рака толстой кишки на самых ранних стадиях.
«Просто отключив SOX17 в довольно сложных опухолях, мы смогли существенно уничтожить способность этих опухолевых клеток сохраняться», — говорит Гото.
В рамках своего исследования ученые также проанализировали данные экспрессии генов пациентов с раком толстой кишки и обнаружили, что SOX17, как правило, был высоко экспрессирован на ранних стадиях рака толстой кишки, но снижался по мере того, как опухоли становились более инвазивными и метастатическими.
«Мы думаем, что это имеет большой смысл, потому что по мере того, как колоректальный рак становится все более инвазивным и метастатическим, появляются другие механизмы, которые создают иммуносупрессивную среду», — говорит Йылмаз. «По мере того, как рак толстой кишки становится более агрессивным и активирует эти другие механизмы, SOX17 становится менее важным».
Транскрипционные факторы, такие как SOX17, считаются трудными для воздействия с помощью лекарств, отчасти из-за их дезорганизованной структуры, поэтому исследователи теперь планируют идентифицировать другие белки, с которыми SOX17 взаимодействует, в надежде, что будет легче блокировать некоторые из этих взаимодействий.
Ученые также планируют выяснить, что заставляет SOX17 включаться в предраковых клетках.