Исследователи из Университета Канзаса в лаборатории Энтони Фера, адъюнкт-профессора молекулярной биологии в Католическом университете, объединились с учеными из Университета Оулу в Финляндии и Колледжа Макдэниела в Мэриленде, чтобы протестировать многообещающую молекулу под названием «Соединение 27», которая специфически ингибирует белок Mac-1 из SARS-CoV-2.
Соединение 27 было выделено с помощью метода, называемого высокопроизводительным скринингом, а затем модифицировано финской командой для точного воздействия на белок Mac-1. Затем лаборатория Фера в Католическом университете протестировала модифицированный агент против вируса, чтобы оценить его эффективность.
«Наша лаборатория действительно анализировала Mac-1 различными способами на протяжении многих лет и заложила основу того, что это хорошая противовирусная мишень», — сказал Фер. «Если SARS-CoV-2 не имеет этого белка, он не вызывает заболевания у мышей. Таким образом, мы считаем, что соединения, нацеленные на Mac-1, должны защищать людей от болезней».
Соединение 27 особенно эффективно против Mac-1. Как сообщает команда в своей новой статье, «Соединение 27 является первой малой молекулой, нацеленной на Mac-1, которая, как было продемонстрировано, ингибирует репликацию коронавируса в клеточной модели».
«Когда несколько высокопроизводительных скрининговых хитов для ингибиторов Mac-1 имели один и тот же каркас ядра, мы поняли, что обнаружили что-то действительно многообещающее», — сказал старший автор исследования Лари Лехтио из Университета Оулу.
«Экспериментальные кристаллические структуры, демонстрирующие детальную моду связывания с Mac-1, были ключевыми для разработки новых аналогов, но также был компонент удачи и интуиции, который помог нам улучшить эффективность соединения 27. Но по-настоящему отпраздновать это произошло, когда мы получили электронное письмо из Канзаса о том, что ингибитор Mac-1 действительно подавляет репликацию SARS-CoV-2».
Фер сказал, что терапия, основанная на Соединении 27 или аналогичных соединениях, потенциально способных ингибировать Mac-1, может когда-нибудь присоединиться к уже существующим лекарствам от SARS-CoV-2, таким как ремдесивир. Более того, терапия на основе Mac-1 может бороться с новыми коронавирусами, выходящими за рамки SARS-CoV-2.
«В медицинских и вирусных сообществах существует четкая обеспокоенность тем, что другие коронавирусы могут вызвать будущие пандемии, такие как коронавирус ближневосточного респираторного синдрома, который является основной потенциальной угрозой, перечисленной среди патогенов с пандемическим потенциалом», — сказал он. «БВРС-КоВ в некоторой степени связан с SARS-CoV-2, но отдаленно. Кроме того, существуют различные коронавирусы, вызывающие простуду, хотя они очень отдаленно связаны с SARS-CoV-2».
Фер сказал, что возникает вопрос: когда один из этих вирусов превратится в смертельную угрозу?
«Мы заинтересованы в разработке ингибиторов коронавируса, нацеленных на Mac-1 при нескольких коронавирусах», — сказал он.
Дополнительным преимуществом таргетных подходов Mac-1 является то, что коронавирусы, по-видимому, испытывают трудности с развитием адекватной резистентности.
«Это хорошая терапевтическая мишень, потому что мы находим доказательства того, что даже если он попытается развить резистентность, он не сможет сделать это очень легко», — сказал Фер. «Наши данные свидетельствуют о том, что устойчивые вирусы не смогут вызвать заболевание».
На данный момент Фер стремится перенести результаты на другие коронавирусы, чтобы выяснить, продолжает ли Соединение 27 и другие связанные с ним соединения, нацеленные на Mac-1, демонстрировать потенциал.
«Мы стремимся начать разработку ингибиторов, нацеленных на Mac-1 при нескольких коронавирусах», — сказал он. «Кроме того, мы стремимся проверить эти ингибиторы путем тестирования на животных моделях. В настоящее время мы проверяем их на клеточных культурах ex vivo, но переход на системы in vivo обеспечит более полное понимание их эффективности».