На поверхности SARS-CoV-2 находятся спайковые белки, которые придают коронавирусам их характерный внешний вид и помогают им заражать клетки. Эти белки используют свои три пальцеобразные проекции, называемые рецепторсвязывающими доменами, для связывания с поверхностным белком ACE2 на клетках человека. Как только SARS-CoV-2 связывается с ACE2, мембрана вируса сливается с мембраной клетки-хозяина, позволяя вирусному материалу проникать в клетку и заражать ее. Антитела, которые препятствуют связыванию спайковых белков с клеткой-хозяином, могут таким образом блокировать инфекцию SARS-CoV-2.
Фрагменты антител, называемые нанотителами, которые встречаются в природе у верблюдов, ранее были получены для предотвращения проникновения SARS-CoV-2 в клетки, но процесс разработки занимает относительно много времени.
«В сотрудничестве между EMBL Hamburg и Каролинским институтом нам удалось разработать нанотела, так называемые сибоды, которые не только крошечные, но и чрезвычайно стабильные, относительно простые и дешевые в производстве No«, — сообщил Мартин Хельберг, научный сотрудник отдела клеточной и молекулярной биологии Каролинского института
Исследовательская группа доктора Хелльберга тесно сотрудничает с группами Бена Муррелла и Джеральда Макинерни в KI и группой Кристиана Лева в EMBL Hamburg в Германии, чтобы найти сибитела, способные блокировать инфекцию SARS-CoV-2, используя недавно разработанную техническую платформу. Они обнаружили, что некоторые из сотен произведенных синтетических антител, особенно одно под названием Sybody 23, оказались чрезвычайно эффективными в блокировании процесса связывания между вирусными спайковыми белками и поверхностным белком человека ACE2.
Затем исследователи использовали электронную криомикроскопию (cryo-EM) на недавно открытом объекте KI 3D-EM, чтобы получить представление о том, как синтетическая наночастица блокирует SARS-CoV-2, определяя структуру спайковых белков, связанных с Sybody 23.
Пальцеобразные проекции спайкового белкамогут быть либо вверх при связывании с ACE2, либо вниз при скрытии от иммунной системы человека. Структурные исследования показали, что Sybody 23 связывается с обоими этими состояниями, эффективно блокируя области, где обычно происходит процесс связывания на ACE2. Исследования также показали, что спайковые белки, связанные с Sybody 23, принимают две различные конформации.
Это структурное понимание облегчит исследователям разработку комбинаций сибител, способных связываться с различными областями спайковых белков вируса SARS-CoV-2.
Эксперты надеются, что смогут повысить эффективность антител и сделать так, чтобы вирусу было труднее избежать нейтрализации путем мутации. «Мы показываем, что использование библиотек синтетических антител в сочетании со структурными исследованиями открывает хорошие возможности для быстрого получения эффективных терапевтических антител, которые также могут быть полезны против новых вирусов в будущей пандемии», — говорит доктор Хелльберг.