Американские ученые нашли способ борьбы с генетическими мутациями печени

0

Исследователи Северо-Западной медицины обнаружили молекулярные механизмы, лежащие в основе редкой генетической мутации, которая увеличивает риск тяжелых заболеваний печени, согласно результатам, опубликованным в журнале Molecular Cell.

Исследование, проведенное Дейю Фангом, доктором философии, профессором патологии Госмера Аллена Джонсона, может выявить потенциальные терапевтические мишени для лечения этого заболевания. Дефицит альфа-1 антитрипсина (AAT) является редкой генетической мутацией, которая может увеличить риск развития нескольких заболеваний, в том числе тяжелых заболеваний печени. Ежегодно у каждого 3500 человек в США диагностируется генетическое заболевание.

Белок AAT вырабатывается печенью и поступает в кровоток, чтобы защитить печень и другие органы от инфекции. Дефицит AAT, однако, может привести к низкому уровню AAT в крови и накоплению белка в печени, что может быть опасным для жизни. Дефицит AAT вызван мутацией в гене ингибитора сериновой протеазы 1A (SERPINA1), который продуцирует AAT. На молекулярном уровне мутация приводит к образованию токсичных развернутых белков, которые накапливаются в эндоплазматическом ретикулуме гепатоцитов—специализированных клеток печени, и запускают развернутый белковый ответ для адаптации клеток к стрессу.

Развернутый белковый ответ необходим для восстановления нормальной функции клетки путем остановки трансляции белка, деградации неправильно свернутых белков и активации полезных клеточных сигнальных путей. Однако сбой развернутой белковой реакции вызывает апоптоз или гибель клеток, а также повреждение окружающих тканей или органов—в данном случае печени.

Молекулярные механизмы, определяющие, как этот развернутый белковый ответ выбирает адаптацию к стрессу вместо апоптоза, остались неизвестными.

В текущем исследовании Фанг и его коллеги использовали иммунофлуоресценцию для изучения линий клеток печени на мышиных моделях AAT-индуцированного заболевания печени. Они обнаружили, что накопление развернутых белков повышает экспрессию метаболического фермента N6-аденозин-метилтрансферазы-14, или METTL14, в мышиных моделях. METTL14 также подавлял апоптоз, индуцированный белком, гомологичным C/EBP (CHOP), для адаптации эндоплазматического ретикулума к стрессу.

“Мыши с делецией METTL14, специфичной для печени, очень чувствительны как к острому фармакологическому, так и к протеотоксическому стрессу эндоплазматического ретикулума, вызванному дефицитом AAT, и повреждению печени”, – сказал Фанг.

Затем исследователи скрестили модели мышей-нокаутов METTL14 с моделями контрольных мышей с AAT-индуцированным заболеванием печени и обнаружили, что модели мышей-нокаутов выживали всего 14 недель. Это говорит о том, что, по мнению авторов, удаление белка CHOP защитило нокаутированных мышей METTL14 от протеотоксического повреждения печени, сообщает на своих страницах MedicalXpress.

Комментарии закрыты