Исследователи из Weill Cornell Medicine разработали мышиную модель, которая проливает свет на этот проблемный процесс, известный как гистологическая трансформация. Полученные результаты способствуют пониманию того, как мутировавшие гены могут запускать эволюцию рака, и предлагают мишени для более эффективных методов лечения.
Исследователи, чьи результаты были опубликованы 8 февраля в журнале Science, обнаружили, что во время перехода от аденокарциномы легкого к мелкоклеточному раку легкого (SCLC) мутировавшие клетки, по-видимому, претерпевали изменение клеточной идентичности через промежуточное, похожее на стволовые клетки состояние, что способствовало трансформации.
«Изучать этот процесс на людях очень сложно. Таким образом, моя цель состояла в том, чтобы раскрыть механизм, лежащий в основе трансформации аденокарциномы легкого в мелкоклеточный рак легких на мышиной модели», — сказал руководитель исследования доктор Эрик Гарднер, научный сотрудник лаборатории доктора Гарольда Вармуса, профессора медицины Университета Льюиса Томаса и члена Онкологического центра Сандры и Эдварда Мейеров в Weill Cornell Medicine.
На разработку и описание сложной мышиной модели ушло несколько лет, но она позволила исследователям решить эту сложную задачу.
Это исследование было проведено в сотрудничестве с доктором Эшли Лафни, доцентом физиологии и биофизики и членом Онкологического центра Мейера в Weill Cornell Medicine, и Итаном Эрли, аспирантом лаборатории Лафни и частью программы Tri-Institutional Computational Biology and Medicine.
«Хорошо известно, что раковые клетки продолжают эволюционировать, особенно для того, чтобы избежать давления эффективных методов лечения», — сказал доктор Вармус. «Это исследование показывает, как новые технологии, включая обнаружение молекулярных особенностей отдельных раковых клеток, в сочетании с компьютерным анализом данных, могут изображать драматические, сложные события в эволюции смертельных раковых опухолей, подвергая новые мишени для терапевтической атаки».
SCLC чаще всего возникает у заядлых курильщиков, но этот тип опухоли также развивается у значительного числа пациентов с аденокарциномой легких, особенно после лечения терапией, направленной на белок, называемый рецептором эпидермального фактора роста (EGFR), который способствует росту опухоли. Новые опухоли типа SCLC устойчивы к анти-EGFR-терапии, потому что их рост подпитывается новым драйвером рака — высоким уровнем белка Myc.
Чтобы разгадать взаимодействие этих раковых путей, исследователи спроектировали мышей так, чтобы у них развилась распространенная форма аденокарциномы легкого, при которой эпителиальные клетки легких управляются мутировавшей версией гена EGFR. Затем они превратили опухоли аденокарциномы в опухоли типа SCLC, которые обычно возникают из нейроэндокринных клеток. Они сделали это, отключив EGFR в присутствии нескольких других изменений, включая потерю генов-супрессоров опухолей Rb1 и Trp53, а также увеличение выработки Myc, известного драйвера SCLC.
Онкогены, такие как EGFR и Myc, представляют собой мутировавшие формы генов, которые обычно контролируют рост клеток. Они известны своей ролью в стимулировании роста и распространения рака. Гены-супрессоры опухолей, с другой стороны, обычно ингибируют пролиферацию клеток и развитие опухолей.
Удивительно, но это исследование показало, что онкогены действуют контекстно-зависимым образом. В то время как большинство клеток легких устойчивы к тому, чтобы стать раковыми, нейроэндокринные клетки очень чувствительны к онкогенному действию Myc. И наоборот, эпителиальные клетки, которые выстилают воздушные мешки легких и являются предшественниками аденокарциномы легких, чрезмерно растут в ответ на мутировавший EGFR.
«Это показывает, что «онкоген» в неправильном типе клеток больше не действует как онкоген», — сказал доктор Лафни. «Таким образом, это фундаментально меняет наше представление об онкогенах».
Исследователи также обнаружили промежуточный продукт, похожий на стволовые клетки, который не был ни аденокарциномой, ни SCLC. Клетки в этом переходном состоянии становились нейроэндокринными по своей природе только при наличии мутаций в генах-супрессорах опухолей RB1 и TP53. Они заметили, что потеря другого опухолевого супрессора под названием Pten ускорила этот процесс. На этой стадии онкогенный Myc может заставить эти промежуточные стволовые клетки образовывать опухоли типа SCLC.
Это исследование также поддерживает усилия по поиску терапевтических средств, нацеленных на белки Myc, которые вовлечены во многие типы рака. Теперь исследователи планируют использовать свою новую мышиную модель для дальнейшего изучения перехода аденокарциномы к SCLC, детализировав, например, как иммунная система обычно реагирует на этот переход.