Это, пожалуй, самое известное редкое заболевание. Еще молодой Джон Траволта («Бриолин», «Криминальное чтиво» и др.) играет подростка, растущего с болезнью, в фильме «Мальчик в пластиковом пузыре». Музыкант Пол Саймон упоминает его в своей хитовой песне «The Boy in the Bubble», взятой из альбома «Graceland». Истории о таких личностях привлекли внимание широкой публики в 1970-х, 1980-х годах, выкристаллизовавшись вокруг драматической истории жизни Дэвида Веттера.
Такой интерес не удивил. Для Феттера и всех остальных больных единственным способом остаться в живых было заключение в стерильное маленькое пластиковое пространство. В то время это было единственное «лечение» от болезни, с которой они родились. Этот тяжелый комбинированный иммунодефицит (ТКИН), как официально называют генетическое заболевание, подрывает иммунную систему настолько сильно, что даже самые незначительные инфекции довольно быстро приводят к смерти. Поэтому стерильная пластиковая колба, как вторая кожа, должна предотвращать попадание грибков, вирусов или бактерий в организм.
После того, как Феттер с рождения содержался в стерильной среде в течение 12 лет, техника пересадки костного мозга предлагает возможный выход. Его младшая сестра жертвует костный мозг, и если пересадка пройдет успешно, из него может развиться новая и полноценная иммунная система, что сделает жизнь в сфере ненужной. Но все оборачивается иначе, о чем можно прочитать в книге «Лопнув пузырь: мучительная жизнь и безвременная смерть Дэвида Веттера», опубликованной в 2019 году и написанной психологом Феттера Мэри Мерфи.
ТКИН – это совокупность наследственных, врожденных аномалий иммунной системы. Проблема возникает из-за мутаций в генах, которые играют важную роль в производстве и функционировании В- и Т-клеток. Без этих клеток распознавание и уничтожение бактерий, вирусов и других захватчиков невозможно. Именно это делает его опасным для жизни заболеванием. Наиболее распространенной формой является Х-сцепленная ТКИН, но дефицит ADA, синдром Оменна и мутации в генах JAK3 и Artemis приводят к несколько другим формам ТКИН. Еще не все генетические мутации, приводящие к ТКИН, известны.
Два примечательных случая
То же самое относится и к ребенку с ТКИН, направленному в 2005 году в Radboud UMC, Нидерланды. Несмотря на то, что генетическую мутацию обнаружить не удалось, через три месяца ребенку была проведена трансплантация стволовых клеток, которая в конечном итоге прошла успешно, несмотря на все осложнения.
Годы спустя группа Александра Хойшена, которая специализировалась на выявлении нарушений врожденного иммунитета, снова искала мутацию. Они сделали два замечательных открытия. Во-первых, они увидели, что ревертантный мозаицизм возник во многих клетках организма пациента. Кроме того, они обнаружили у пациента генетическую мутацию, не происходящую ни от отца, ни от матери. Она возникла очень рано у самого ребенка, так называемая мутация de novo.
Обращение вспять мутаций
Хойшен объясняет: «В каждом новом поколении десятки изменений в ДНК возникают спонтанно, обычно в тех частях, которые, по нашему мнению, имеют незначительный эффект. Но одна или две из этих мутаций происходят в генах, что часто приводит к серьезным последствиям. У этого пациента мы увидели мутацию de novo в гене PSMB10».
Кроме того, явление, называемое ревертантным мозаицизмом, возникало несколько раз во время эмбрионального развития.
Хойшен говорит: «Это происходит, когда организм пытается удалить неприятную мутацию из своих собственных клеток, чтобы восстановить старое состояние. Это можно назвать своего рода естественной генной терапией. Поскольку это происходит только для части клеток организма, создаются генетически различные клеточные линии: короче говоря, мозаицизм. Ревертантный, означает, что мутация обращена вспять. И в каком фрагменте ДНК мы увидели этот ревертантный мозаицизм? Именно в том месте, где мы обнаружили эту мутацию de novo. Это убедило нас в том, что мы движемся в правильном направлении».
Шесть редких пациентов
Убедительные доказательства требуют повторения для большего количества похожих пациентов. Вместе с Касом ван дер Маде и другими коллегами Хойшен искал по всему миру медицинских генетиков, у которых были пациенты с похожей мутацией.
Через свою глобальную сеть они вскоре разыскали пациента в Израиле, а затем трех пациентов в исследовательском центре Софи Хэмблтон в Ньюкасле, где проводится множество генетических исследований ТКИН. Итак, все с мутацией в рассматриваемом гене. И все это с одной и той же специфической формой ТКИН: синдромом ТКИН-Оменн.
В то время как готовилась научная статья с результатами, шестой пациент был обнаружен в Ньюкасле с помощью генетического скрининга новорожденных. После быстрой трансплантации стволовых клеток малыш выжил. Так же поступил и пациент из Неймегена. Остальные четыре пациента также получили трансплантацию стволовых клеток, но в конечном итоге умерли от осложнений заболевания.
Молекулярный измельчитель
Вопрос в том, что именно делает этот ген PSMB10, и почему SCID-Omenn возникает, когда в нем происходит мутация. Ген кодирует белок, который встраивается в протеасому, большой белковый комплекс, который разрезает поврежденные, избыточные или опасные белки, как своего рода молекулярный шредер.
Хойшен объясняет: «Мы уже знаем, что мутации в других белках этой протеасомы приводят к аутовоспалительным заболеваниям, таким как периодическая лихорадка. Не исключено, что мутации в гене PSMB10 приводят к неправильному отсеиванию белков от бактерий и других патогенов. Это важно, потому что иммунная система распознает, улавливает и утилизирует захватчиков на основе хорошо вырезанных, характерных белковых фрагментов, можно сказать, с хорошо сделанных молекулярных фотографий.
«Без хорошей картинки невозможно обнаружить. Возможно, протеасома также играет роль в вырезании кусочков белка, используемых самой иммунной системой. Но как именно это происходит, требует дальнейших исследований. На данный момент ключевым моментом было донести эту новость до пациентов как можно скорее».
Более детальный скрининг новорожденных
«Это открытие имеет непосредственное значение для скрининга новорожденных с ТКИН, для консультирования по трансплантации стволовых клеток и лечения тяжелых воспалительных осложнений», — говорит Стефани Генриет, педиатр, участвовавший в этом исследовании.
С 2021 года ТКИН входит в общенациональную программу скрининга новорожденных, и с успехом. В каком-то смысле скрининг дает больше, чем ожидалось. Другие серьезные состояния, выходящие за рамки строгого определения ТКИН, такие как тяжелая дефицит Т-клеток, были обнаружены в ходе скрининга.
«У профессионалов возникает вопрос, должны ли эти другие выявляемые заболевания также стать официальной частью скрининга уколов пятки», — недавно написал на своем веб-сайте Совет по здравоохранению Нидерландов (Gezondheidsraad). «Это можно сделать, расширив нынешнее определение целевого заболевания. Государственный секретарь по здравоохранению, социальному обеспечению и спорту обратился к Совету по здравоохранению с просьбой дать рекомендации по такому расширению. В конце концов, расширение определения целевого заболевания влечет за собой расширение существующего скрининга новорожденных».
Хойшен отмечает: «Генетические исследования редких, но серьезных врожденных иммунных нарушений, такие как наше совместное исследование этой специфической формы синдрома SCID-Omenn, являются источником для все более детальной диагностики и персонализированной медицины, которая все больше фокусируется на индивидуальном пациенте».