Секвенирование всего генома раскрывает генетические структурные секреты шизофрении

0

Большая часть исследований о генетике шизофрении была направлена ​​на то, чтобы понять роль, которую играют гены в развитии и “наследуемости” шизофрении.

Было сделано много открытий, но было и много недостающих частей. В настоящее время ученые Медицинской школы UNC провели крупнейшее в истории исследование шизофрении по секвенированию генома, чтобы получить более полную картину роли человеческого генома в этом заболевании.

Опубликованное в журнале Nature Communications исследование, возглавляемое старшим автором, доктором наук, доцентом кафедры генетики UNC Джином Шаткевичем, предполагает, что редкие структурно-генетические варианты могут играть роль при шизофрении.

«Наши результаты показывают, что ультра редкие структурные варианты, которые влияют на границы определенной структуры генома, увеличивают риск развития шизофрении», – сказал Шаткевич. «Изменения в этих границах могут привести к нарушению регуляции экспрессии генов, и мы считаем, что будущие механистические исследования могут определить точное функциональное воздействие, которое эти варианты оказывают на биологию».

Предыдущие исследования в области генетики шизофрении в основном включали использование общих генетических вариаций, известных как SNP (изменения в общих генетических последовательностях и каждое из которых затрагивает один нуклеотид), редких вариаций в части ДНК, которые предоставляют инструкции для создания белков, или очень большие структурные вариации (изменения, затрагивающие несколько сотен тысяч нуклеотидов). Эти исследования дают снимки генома, оставляя большую часть генома загадкой, поскольку это потенциально связано с шизофренией.

В исследовании Nature Communications Шаткевич и его коллеги исследовали весь геном, используя метод, называемый секвенированием всего генома (WGS). Основная причина, по которой WGS не используется более широко, заключается в том, что она очень дорогая. Для этого исследования международное сотрудничество объединило финансирование из Национального института психического здоровья и выделило средства из шведских SciLife Labs для проведения глубокого секвенирования генома у 1165 человек с шизофренией и 1000 контрольных групп – крупнейшее из известных исследований шизофрении в WGS.

В результате были сделаны новые открытия. Ранее были обнаружены не обнаруживаемые мутации в ДНК, которые ученые никогда не видели при шизофрении.

В частности, это исследование высветило роль, которую трехмерная структура генома, известная как топологически связанные домены (TAD), может играть в развитии шизофрении. TAD представляют собой отдельные области генома с жесткими границами между ними, которые не позволяют доменам взаимодействовать с генетическим материалом в соседних TAD. Сдвиг или нарушение этих границ позволяет взаимодействовать между генами и регуляторными элементами, которые обычно не взаимодействуют.

Когда эти взаимодействия происходят, экспрессия генов может изменяться нежелательными способами, которые могут привести к врожденным дефектам, образованию раковых заболеваний и нарушениям развития. Это исследование показало, что крайне редкие структурные варианты, затрагивающие границы TAD в головном мозге, встречаются значительно чаще у людей с шизофренией, чем у людей без него. Структурные варианты представляют собой большие мутации, которые могут включать отсутствующие или дублированные генетические последовательности или последовательности, которые не входят в типичный геном. Этот вывод свидетельствует о том, что неуместные или отсутствующие границы ТАД также могут способствовать развитию шизофрении. Это исследование было первым, чтобы обнаружить связь между аномалиями в ТАД и развитием шизофрении.

Эта работа выдвинула на первый план предполагаемые TAD структурные варианты в качестве основных кандидатов для будущих механистических исследований биологии шизофрении.

«Возможным будущим исследованием было бы работать с клетками, полученными от пациентов с этими TAD, влияющими на мутации, и выяснить, что именно произошло на молекулярном уровне», – сказал Шаткевич, адъюнкт-профессор психиатрии в UNC. «В будущем, мы могли бы использовать эту информацию об эффектах TAD, чтобы помочь в разработке лекарств или прецизионных лекарств, которые могли бы восстанавливать нарушенные TAD или затрагивать экспрессию генов, что может улучшить результаты пациентов».

Это исследование будет объединено с другими исследованиями WGS, чтобы увеличить размер выборки для дальнейшего подтверждения этих результатов. Это исследование также поможет научному сообществу развить генетические загадки шизофрении.

Поделиться в соц сетях:

Комментарии закрыты